4.2.1. (4R,5R)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dicarboxilato de dimetilo (5) 3
En un balón de tres bocas provisto con agitador magnético, refrigerante a reflujo, ampolla igualadora de presiones y bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron 24,6 g (136 mmol) de L-(+)-tartrato de dimetilo y 247 ml de acetona seca (3,3 mol). La mezcla se enfrió a 0 ºC con baño de hielo y se agregó gota a gota desde la ampolla igualadora 28,4 ml (48% solución, 201 mmol) de complejo trifluoro de boro-dietil éter (BF3-Et2O).
3 Beck, A. K.; Bastani, B.; Plattner, D. A; Petter, W.; Seebach, D.; Braunschweiger, H.; Gysi, P. La Veccia, L.
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La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se vertió sobre 500 ml de una solución de NaHCO3 al 10%, para llevar a un pH=7-9. El pH puede ser ajustado de ser necesario con una solución de NaOH 2M. Se agitó vigorosamente hasta que cesó el desprendimiento de CO2. La solución se extrajo con 3 porciones de 300 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con 400 ml de agua destilada. La solución se secó con MgSO4 anhidro y se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida en evaporador rotatorio, obteniéndose un líquido marrón claro.
El bruto de reacción se destiló a presión reducida (102 ºC a 2 mmHg), obteniéndose 21 g (96 mmol, 70%) del acetal como un líquido incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,79 (2H, s, 2 x CH), 3,81 (6H, s, 2 x CH3), 1,49 (6H, s, 2 x CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 170, 03; 113, 83; 76, 96; 52,27; 26, 27.
4.2.2. (4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dimetanol (1) 4
En un balón de dos bocas provisto con agitador magnético, refrigerante a reflujo, ampolla igualadora de presiones y bajo atmósfera de nitrógeno se suspendieron 9 g (240 mmol) de LiAlH4 en 100 ml de THF seco. La mezcla se llevó a 0 ºC con un baño de hielo y se le agregó lentamente desde la ampolla igualadora 13,27 g (60 mmol) de (4R,5R)-1,3- dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dicarboxilato de dimetilo disueltos en 60 ml de THF.
Cuando el agregado del acetal finalizó, la mezcla de reacción se reflujó durante 2 horas. Luego de dejó enfriar a temperatura ambiente y, a continuación, se le colocó un baño de hielo. Se agregó desde ampolla igualadora muy lentamente 40 ml de agua y luego 20 ml de una solución de NaOH al 15%. Una vez finalizados los agregados la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Durante ese periodo las sales de LiAlH4 cambiaron su color de gris a blanco.
La mezcla de reacción se filtró por Büchner y se lavó con 4 porciones de 100 ml de éter etílico. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con el mismo solvente (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro y se filtraron. El solvente se eliminó a presión reducida en evaporador rotatorio.
Las sales de LiAlH4 obtenidas fueron sometidas a una extracción por Soxhlet con THF durante 1 día.
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Se purificó el producto obtenido por medio de cromatografía en columna de sílica gel (hexano/AcOEt 60:40) obteniéndose 6,33g (39 mmol, 64%) del diol como un óleo amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,92 (s, 2H, 2 x CH), 3,69 (4H, d, 2 x CH2), 1,36 (6H, s, 2 x CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 109,28; 78, 03; 62,01; 27, 01.
4.2.3. ((4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-diil)bis(metilen) bis(-p-toluensulfonato) (7) 5
En un balón de 2 bocas provisto con agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 1 g (6,17 mmol) de (4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dimetanol en 6,5 ml de piridina seca. El balón se sumergió en un baño de hielo con sal para llegar a una temperatura de -10 ºC. Luego se agregó de una porción 2,6 g (13,6 mmol) de cloruro de p- toluensulfonilo. La mezcla se agitó a -10 ºC hasta homogeneidad durante 3 horas. Posteriormente, se llevó el balón de reacción a 0 ºC durante 12 horas. Finalizado este tiempo la mezcla de reacción se descompuso por el agregado de agua, dicho agregado se hizo lentamente hasta la aparición de los primeros cristales, luego el agregado se hizo más rápidamente hasta un total de 10,7 ml de agua. La cristalización se dejó continuar en heladera durante 3 horas. Por último la mezcla se filtró por Büchner y se lavó con etanol.
La recristalización del producto desde etanol permitió la obtención de 1,55 g (3 mmol, 54%) de ((4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-diil)bis(metilen) bis(-p-toluensulfonato), como un sólido blanco, p.f= 90-91ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,77 (4H, m, Ar-H), (4H, 7,35, m, Ar-H), 4,09 (4H, m, 2 x CH2), 4,08 (2H, m, 2 x CH), 1,30 (6H, s, 2 x CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 145,58; 133, 00; 130,36; 128,39; 75,53; 68,84; 27,14; 22,08.
4.2.4. (4R,5R)-4,5-bis(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (8) 6
En un balón de dos bocas provisto de agitador magnético, ampolla igualadora de presiones y adaptado para atmósfera inerte de argón, se colocaron 3,61 g (13,8 mmol) de
5 Rubin, L. J.; Lardy, H. A.; Fischer, H. O. L. J. Am. Chem. Soc.1952, 74, 425-428. 6 Kremminger, P.; Undheim, K. Tetrahedron1997, 53, 6925-6936.
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PPh3 y 32 ml de acetonitrilo seco. La mezcla se sumergió en un baño de hielo y agua para llegar a 0 ºC y a esta temperatura se agregó desde la ampolla igualadora 2,14 g (0,68 ml, 13, 4 mmol) de bromo. Finalizado el agregado, la solución se dejó llegar a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó desde la ampolla igualadora 1 g (6,1 mmol) de (4S,5S)- 1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dimetanol disueltos en 14 ml de acetonitrilo. La solución resultante se agitó temperatura ambiente durante otra hora y luego se calentó a 70 ºC durante tres horas. A continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó el solvente a presión reducida en evaporador rotatorio. El residuo naranja resultante se retomó con éter etílico, se filtró y se evaporó el solvente a presión reducida.
La purificación del bruto de reacción por cromatografía en columna de sílica gel (hexano/AcOEt 95:5) permitió obtener 564 mg (1,9 mmol, 32%) de (4R,5R)-4,5- bis(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano como un óleo naranja. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,08 (2H, t, 2 x CH), 3,47 (4H, dd, 2 x CH2), 1,39 (6H, s, 2 x CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 110,49; 79,09; 32,53; 27,40.
4.2.5. (4R,5R)-4,5-bis(iodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (9) 5
En un balón de dos bocas equipado con refrigerante a relujo, agitador magnético y bajo atmósfera de argón se colocaron 700 mg (1,48 mmol) de (4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil- 4,5-dimetil p-bencensulfonato de metilo en 9 ml de acetona seca. Se agregó de una porción 891 mg (5,95 mmol) de NaI. Luego de realizar dicho agregado la mezcla de reacción se reflujó durante 27 horas, tras las cuales se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró y evaporó el solvente a presión reducida con evaporador rotatorio.
El residuo se retomó con 10 ml de acetato de etilo, se filtró y se lavó consecutivamente con 7 ml de agua, 7 ml de solución de tiosulfato de sodio al 5% y 7 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó el solvente a presión reducida mediante evaporador rotatorio.
El producto obtenido se purifico por cromatografía en columna se sílica gel (hexano/AcOEt 95:5). Se obtuvieron 300 mg (0,78 mmol, 53%) de (4R,5R)-4,5- bis(iodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano, como un óleo amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,79 (2H, t, 2 x CH), 3,31 (4H, dd, 2 x CH2), 1,40 (6H, s, 2 x CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 108, 15; 78, 30; 25,91; 4,77.
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4.2.6. Dicloruro de fumaroílo 7
En un balón de dos bocas provisto de refrigerante a reflujo, agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se agregaron 10 g (86 mmol) de ácido fumárico y 35,92 g (172 mmol) de PCl5. La mezcla se calentó entre 50 y 100 ºC, lográndose que ambos sólidos fundieran.
Luego de 3 horas de reflujo la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se destiló a presión normal bajo atmósfera de nitrógeno. De esta forma se separó la fracción correspondiente al POCl3, el cual destiló a 50ºC.
Finalmente se destiló a presión reducida el dicloruro de fumaroílo (40 ºC, 9 mmHg) obteniéndose 7,84 g (51 mmol, 60%) como un óleo amarillo claro de olor irritante. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,11 (2H, s). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 164,49; 139,69.
4.2.7. Fumarato de bis-[(S)-lactato de metilo] (10) 7
En un balón de tres bocas, adaptado para que en el seno de la solución burbujee nitrógeno, provisto además de refrigerante a reflujo, ampolla igualadora de presiones y agitador magnético se agregaron 5 ml (7,04 g, 46,2 mmol), de cloruro de fumaroílo y 8 mg de hidroquinona en 70 ml de CCl4 seco. Sobre esta solución se agregaron desde la ampolla igualadora 17,6 ml de (S)- lactato de metilo (19,8 g, 184 mmol) con 30 ml más de CCl4. La reacción se reflujó durante 20 horas con burbujeo de N2 constante en el seno de la solución. Tras cumplirse las 20 horas de reacción, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se agregó 10 ml de trietilamina seca a -20ºC durante 30 minutos desde ampolla igualadora. La mezcla se dejó en heladera durante 5 días, después de los cuales se agregó a la solución HCl 2N (2 x 70 ml), NaOH 2N (2 x 70ml) y finalmente solución saturada
7 Hartmann, H.; Fattah, A.; Hady, A.; Sartor, K.; Weetman, J.; Helmchen, G. Angew. Chem., Int. Ed. 1987, 26, 1143-1145.