Chapter 5: LS-DYNA Simulation
5.2 Modeling Workflow
5.2.2 Creating LS-DYNA Keyword Files
La vasculopatía del trasplante se caracteriza por el engrosamiento progresivo de la íntima arterial y es una lesión común a todos los trasplantes de órgano sólido. En una biopsia re- nal, se obtienen habitualmente dos o tres secciones de arterias de pequeño tamaño. Mediante la utilización de técnicas morfométricas, es posible conseguir la fracción de vo- lumen intimal en cada una de las secciones arteriales (Figura 9). Dado que la vasculopatía del trasplante progresa en función del tiempo y es un predictor independiente de la su- pervivencia del injerto renal, se ha sugerido su utilización como una variable de eficacia en los ensayos clínicos. Si en la biopsia del donante la fracción de volumen intimal arterial es del 13% y del 18% al año del trasplante, se ha estimado que el tamaño muestral mínimo para detectar una reducción del 50% en la progresión del daño intersticial durante el pri- mer año es de 50 pacientes por grupo para un error α del 5% y un error β del 20%. El interés por utilizar el engrosamiento intimal como una variable de eficacia en el tras- plante renal se ha visto reforzado gracias a la demostración de que la cuantificación del
BIOPSIAS DE PROTOCOLO EN EL DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS
Figura 9.Mediante técnicas morfométricas es posible obtener la fracción de volumen intimal en cada una de las secciones arteriales.
engrosamiento intimal en el trasplante cardiaco mediante la ecografía intravascular per- mite monitorizar el efecto de distintos tratamientos sobre la vasculopatía del trasplan- te. La fracción de volumen intimal de las arterias coronarias ha evidenciado la eficacia del everolimus y de la pravastatina en la prevención de la vasculopatía del trasplante.
RECHAZO SUBCLÍNICO Y ENSAYOS CLÍNICOS
El rechazo subclínico se define como la presencia de lesiones histológicas de cambios de rechazo en los pacientes con una función renal estable. En estudios realizados me- diante biopsias seriadas se ha constatado que el rechazo subclínico se asocia con una progresión más rápida de las lesiones crónicas y con una peor función renal. En distin- tos estudios observacionales se ha descrito una asociación entre el tipo de tratamiento inmunosupresor y la incidencia de rechazo subclínico. Además, se ha evidenciado que en los pacientes tratados con tacrolimus y micofenolato la prevalencia de rechazo sub- clínico a los tres meses no sólo era inferior que en los pacientes tratados con ciclospo- rina y azatioprina o en aquellos tratados con ciclosporina y micofenolato, sino que la pre- valencia de NCT a los 12 meses también era más baja, lo que sugiere una relación en- tre tratamiento inmunosupresor, rechazo subclínico y NCT.Sin embargo, solamente en un estudio en el que se realizaron biopsias de protocolo a los 15 días en receptores de un riñón de donante vivo se pudo demostrar una asociación en- tre el rechazo subclínico y una peor supervivencia del injerto. Aunque estos datos epi- demiológicos sugieren que el rechazo subclínico podría considerarse como una variable de eficacia en algunos ensayos clínicos, el rechazo subclínico no ha sido utilizado como una variable de eficacia, puesto que su relación con la supervivencia es menos consis- tente que la observada entre la NCT y la supervivencia del injerto.
A pesar de que el rechazo subclínico no se considera una variable de eficacia primaria, la asociación temporal entre la aparición precoz de rechazo subclínico y la posterior aparición de NCT ha apuntado que el tratamiento del rechazo subclínico podría mejorar los resulta- dos del trasplante. Se ha realizado un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado para tratar el rechazo subclínico. En el grupo de estudio se obtuvo una biopsia de protocolo al mes, dos, tres y seis meses, mientras que en el grupo control solamente se efectuó una biop- sia a los seis meses. En el grupo de estudio se administró tratamiento con bolus de este- roides si los pacientes presentaban rechazo subclínico en la biopsia de protocolo. La fibro- sis intersticial fue menor en el grupo de estudio que en el grupo control, lo que sugería que el tratamiento del rechazo subclínico mejoraba la evolución de los pacientes trasplantados.
CONCLUSIONES
La mejora de los resultados del trasplante ha puesto en evidencia la necesidad de replan- tear el diseño de los ensayos clínicos con el fin de definir nuevas variables que permitan
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discriminar la eficacia de los tratamientos actuales, con un tamaño muestral razonable y un tiempo de seguimiento corto. La prevalencia de NCT evaluada mediante biopsias de protocolo se ha utilizado como una variable de eficacia secundaria y, en la actualidad, como una variable de eficacia primaria, ya que permite discriminar diferencias entre tratamien- tos con pocos casos relativamente y un tiempo de seguimiento corto. La introducción de pautas sin anticalcineurínicos ha permitido disminuir la prevalencia de NCT. A medida que disminuye la NCT, aumenta el tamaño muestral para demostrar la superioridad de un tra- tamiento. De ahí el interés que surge por las medidas cuantitativas del daño crónico del injerto, especialmente para comparar pautas de tratamiento sin anticalcineurínicos, que se asocian a una prevalencia baja de NCT.