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Cuando estudiamos la contribución funcional de las corrientes Kv en las VSMC de arteria mesentérica observamos una disminución significativa de la densidad de corriente total de salida de K+ en las células BPH, a todos los voltajes estudiados. Este hecho se debe en parte al mayor tamaño de las células BPH al compararlas con las BPN, ya que al normalizar la corriente por la capacidad de cada célula, ésta disminuye significativamente en el caso de los animales hipertensos. Sin embargo la amplitud total de esta corriente (sin normalizar por la capacidad) se mantiene igual en ambas preparaciones (Figura 54).

A su vez, esta disminución de la densidad de corriente Kv de las VSMC de ratones BPH puede ser atribuida a la menor amplitud de los componentes Kv1 y Kv2 de la corriente en estas células. Sin embargo, aunque la contribución porcentual de la corriente Kv1 a la Kv total es parecida en las VSMC BPN y BPH, tanto la densidad de corriente como la contribución porcentual de las corrientes Kv2, fueron significativamente menores en las células BPH (Figura 33). Se han sugerido (Nattel, 2008) dos procesos distintos involucrados en los cambios de las corrientes iónicas; uno celular, que supondría el aumento de tamaño o hipertrofia de las VSMC y otro molecular, en el que se producirían alteraciones en la cantidad de las subunidades de los canales iónicos (Figura 55). La amplitud de la corriente total está definida por el número total de canales iónicos por célula, mientras que la densidad de corriente está definida por el número de canales por unidad de superficie de membrana. En la figura 55 observamos distintos ejemplos donde varían la amplitud o la densidad de la corriente en función de la expresión de los canales iónicos y del tamaño celular.

Sin Hipertrofia

Hipertrofia Canal Iónico

Miocito Normal

•Amplitud de corriente disminuida

•Densidad de corriente disminuida

•Amplitud de corriente sin cambios

•Densidad de corriente disminuida

•Amplitud de corriente disminuida

•Densidad de corriente disminuida

Solo Hipertrofia

A

B

C

D Menor Expresión _{más Hipertrofia}

Menor Expresión

(Kv_T)

(Kv2)

Figura 55. Mecanismos que conducen a una disminución de la densidad de corriente de la membrana. A. célula normal. B. Célula con menor expresión de canales, en ausencia de hipertrofia. C. Célula con hipertrofia pero sin cambios en la expresión de canales. D. Célula, tanto con hipertrofia como con reducción en la expresión de

Por ejemplo en la situación B hay un menor número de canales sin cambios en el volumen celular, con lo cual observamos una disminución tanto la amplitud como la densidad de corriente. En la situación C el número total de canales no cambia por lo que la amplitud de corriente permanece inalterada, sin embargo a causa de la hipertrofia celular la relación canal-unidad de superficie es menor, disminuyendo así la densidad de corriente. Este ejemplo se correspondería con el caso de la corriente Kv total en nuestra preparación donde la amplitud de corriente es igual en BPN y BPH, pero la densidad de corriente disminuye en las VSMC hipertensas debido al mayor tamaño celular. En la situación D se muestra una célula con hipertrofia en la que a su vez sufre una reducción la expresión de los canales iónicos, causando tanto una disminución de la amplitud como de la densidad de corriente, y esta situación refleja muy bien el comportamiento del componente Kv2 de la corriente en nuestro modelo de hipertensión.

Sin embargo al permanecer inalterada la corriente Kv total en ambas preparaciones (BPN y BPH), la disminución de la contribución funcional del componente Kv2 debería de venir acompañada del remodelado positivo de otros canales Kv que nivelara esta descompensación de la corriente. Esta compensación se podría explicar gracias a la tendencia al aumento que se observa en la contribución porcentual de la corriente Kv1 a la KvT en las células BPH, pese a no ser significativa (Figura 34C), junto a un aumento del componente residual de la corriente en estas células.

El concepto clave detrás de este matiz es que el remodelado de los canales ha de ser estudiado en el contexto de los cambios globales en el tamaño celular. No es necesario que haya una regulación a la baja de la expresión de un gen para que se produzca una disminución en su función, ya que es suficiente con que el producto de este gen no aumente en la misma proporción que el tamaño celular. De esta forma, la reducción en la densidad de corriente a través de un canal puede ser consecuencia de que la transcripción del canal no se modifique en la misma medida en la que lo hacen la transcripción de las proteínas que determinan el tamaño y el volumen celular. Un corolario adicional de esta línea de argumentación, es que para comprender los mecanismos reguladores que determinan el remodelado de los canales iónicos en la

hipertensión, debemos considerar las alteraciones en la densidad de corriente, ya que nos proporcionan una medida del cambio en la expresión de las proteínas de los canales en relación con los cambios en la expresión de otras proteínas que determinan la hipertrofia celular.

5.1.3. Modulación de las corrientes Kv2 por las subunidades