Q: Being a team is important for you guys?
5.2 Critical reflexivity and positioning
Los estudios en familias de alto riesgo suponen un método ideal para identificar poblaciones en las que aumentar la vigilancia de síntomas prodrómicos, conocer las fases más tempranas de la enfermedad y estudiar los factores asociados al debut y progresión del trastorno (A Duffy et al., 2011; J L Luby y Navsaria, 2010).
El TB ha sido una de las patologías más estudiadas desde un punto de vista genético/ familiar. Como se ha comentado previamente, estudios epidemiológicos de familias, gemelos y, en menor medida, estudios de adopción, coinciden en documentar que el TB es un trastorno que fundamentalmente se distribuye en familias, con un riesgo 10 veces mayor de desarrollar la enfermedad en hijos de padres con TB que en hijos de controles sanos (Smoller y Finn, 2003). El riesgo de TB disminuye a medida que disminuye el grado de parentesco, habiéndose determinado en base a estos estudios que el riesgo de TB en ausencia de historia familiar sería del 0,5-1,5%, de un 5-10% en familiares de primer grado, y entre un 40-70% en gemelos monocigóticos (Craddock y Sklar, 2009a), estimándose un rango de heredabilidad entre el 60 – 85% (Smoller y Finn, 2003).
Se han identificado diversos factores que podrían afectar al patrón de heredabilidad del TB, tales como la respuesta a determinados tratamientos en los padres (litio fundamentalmente) (Grof et al., 2002), la presencia de síntomas psicóticos (O’Mahony et al., 2002) o la comorbilidad con el trastorno de pánico (MacKinnon et al., 2002). Especial relevancia parece tener el TB de inicio temprano, que podría representar un subtipo de mayor gravedad con una carga de heredabilidad mayor, y que pudiera estar
Tesis Doctoral Mª Goretti Morón Nozaleda
asociado genéticamente con otros trastornos de la infancia y adolescencia como el TDAH o el trastorno oposicionista desafiante (Spencer et al., 2001; Todd, 2002).
La alta heredabilidad y concordancia entre gemelos monocigóticos no dejan lugar a dudas en cuanto a la importancia de la vulnerabilidad genética. Sin embargo, el hecho de que no todos los hijos de padres con TB desarrollarán el trastorno y de que la concordancia entre gemelos monocigóticos sea inferior al 100%, nos habla de una implicación determinante de factores no genéticos. Actualmente se considera que un modelo multifactorial que tenga en cuenta la interacción gen x ambiente (GxA) es posiblemente la más acertada (Craddock y Sklar, 2013b). Según el enfoque GxA, la predisposición genética brindaría una vulnerabilidad mientras que harían falta patógenos ambientales para que la enfermedad se desarrollara, es decir, que no existe un efecto directo gen – enfermedad sino que obligatoriamente tienen que mediar factores ambientales (Moffitt, Caspi, y Rutter, 2005).
Estudios de gemelos han demostrado que existe un efecto independiente de los factores ambientales de riesgo tempranos sobre la susceptibilidad de sufrir un cuadro afectivo que va más allá de la vulnerabilidad genética (Silberg, Maes, y Eaves, 2010). En este sentido, se han sugerido diversas trayectorias epigenéticas que resultarían en el desarrollo de depresión en la adolescencia: 1) vía ansiedad en la etapa prepuberal, que podría conducir a depresión en la adolescencia; 2) vía correlaciones GxA que influirían sobre la sensibilidad individual de respuesta a eventos traumáticos; y 3) vía interacciones GxA que moderarían la susceptibilidad ante factores de riesgo ambientales (Eaves, Silberg, y Erkanli, 2003). Este tipo de estudios han aumentado el interés en factores como la resiliencia, que supondría una resistencia relativa, o una capacidad de recuperación ante los efectos de la adversidad (Rutter, 2006).
En estudios de familias se desconoce por ejemplo hasta qué punto está influyendo el hecho de vivir con un padre enfermo (Lapalme, Hodgins, y LaRoche, 1997), habiéndose sugerido que una exposición temprana a eventos traumáticos, como el abuso o la negligencia, o factores vinculares, pueden tener un papel predominante en cuanto al riesgo de desarrollar TB en sujetos de alto riesgo genético (Duffy, Jones, Goodday, y Bentall, 2015a).
Otra cuestión interesante es que la mayoría de los estudios en poblaciones de alto riesgo se han centrado en el riesgo de que los hijos desarrollen el mismo trastorno que los padres (por ejemplo, esquizofrenia en hijos de padres diagnosticados de esquizofrenia), dando a entender que el riesgo era específico para cada diagnóstico (Gershon et al., 1988; Goldstein, Buka, Seidman, y Tsuang, 2010). Si bien los estudios de familias y gemelos en general han coincidido en validar el fenotipo del TB, distinguiéndolo de los trastornos psicóticos, esquizoafectivo o el trastorno depresivo unipolar, también existen datos que sugieren que los factores genéticos determinantes de unos y otros trastornos son heterogéneos y que podría haber una coincidencia entre estos fenotipos (Kendler, 2002; Potash y Bienvenu, 2009). Estudios de registros poblacionales sugieren que el riesgo familiar podría ser amplio, de forma que los hijos podrían desarrollar un trastorno mental distinto del de sus padres (Dean et al., 2010). Estudios de gemelos y genética molecular apoyan en parte este modelo, encontrándose una predisposición en los hijos de padres con trastorno mental grave al desarrollo tanto de trastornos psicóticos como del espectro bipolar (Lichtenstein et al., 2009; Purcell et al., 2009; Ruderfer et al., 2014), y también una cierta vulnerabilidad compartida con otros trastornos como los trastornos de espectro autista (Sullivan et al., 2012).
Un meta – análisis realizado en base a estudios de hijos de padres con esquizofrenia, TB o trastorno depresivo unipolar, confirma que el riesgo familiar va más allá de las fronteras diagnósticas y que la transmisión familiar, si bien lo más frecuente es que sea homotípica (mismo diagnóstico que los padres), también puede ser heterotípica (distinto diagnóstico al de los padres) y también diagnóstico – específica, en tanto en cuanto se ha encontrado que los hijos de padres con TB tienen un riesgo aumentado de sufrir trastornos de ansiedad, por ejemplo, pero no así los hijos de padres con esquizofrenia (Rasic, Hajek, Alda, y Uher, 2014).
Es importante tener en cuenta estos datos especialmente a la hora de diseñar estudios de alto riesgo genético, ya que si no utilizamos instrumentos dinámicos que permitan evaluar un amplio rango de trastornos mentales, corremos el riesgo de sobreestimar la transmisión homotípica o bien subestimar la heterotípica si se utilizan diseños a priori para tratar de encontrar un resultado determinado.
Tesis Doctoral Mª Goretti Morón Nozaleda
En base a todo lo comentado previamente podríamos concluir que los estudios en familias de alto riesgo genético podrían aportar una valiosa información al menos a tres niveles:
1) Teórico: siendo el TB un trastorno con una alta heredabilidad y con un periodo largo desde el inicio de los síntomas subclínicos hasta el inicio de la enfermedad, los estudios de familias proporcionarían la posibilidad de estudiar las interacciones GxA además de la interrelación con otros trastornos mentales graves como la esquizofrenia;
2) Clínico: dado que brindan la posibilidad de conocer las fases más tempranas de la enfermedad y consiguientemente desarrollar estrategias adecuadas de prevención e intervención tempranas;
3) De salud pública: en cuanto a la morbimortalidad e impacto socioeconómico de la carga de enfermedad, lo que se reduciría con estrategias preventivas.