Data quality metadata and its impact on decision out-

Los primeros intentos en tratar la Diabetes mellitus con extractos pancreáticos se realizaron a comienzos del siglo pasado y en 1922 con del descubrimiento de la insulina se administró por primera vez la hormona a pacientes con DM observándose una mejoría de los mismos. Banting y Macleod recibieron el premio Novel en Medicina y Fisiología en 1923 por aislar y purificar la insulina de páncreas aislados (Banting et al 1922; Bliss 1982).

1.3.1. Tratamiento con insulina.

La disponibilidad de la insulina que fuera introducida en Europa por Hoechst hace más de 75 años, revolucionó el tratamiento de la Diabetes mellitus. Esta hormona, de naturaleza proteica, se administra usualmente por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea, siendo esta última la elegida para tratamientos prolongados. Según su duración, las preparaciones de insulina pueden clasificarse en: insulinas de acción corta, intermedia o prolongada. De acuerdo a la especie de origen se denominan insulina humana, porcina, bovina y recombinante. La insulina recombinante revolucionó el tratamiento de la Diabetes mellitus. Las diferencias más importantes entre ésta y la insulina animal están relacionadas con la farmacocinética y la inmunogenicidad. La hipoglucemia es la reacción adversa más frecuente en los tratamientos con insulina y es el principal riesgo que debe tenerse en cuenta al diseñar un tratamiento (Lee y Zinman 1998).

1.3.2. Últimos avances en el tratamiento de la Diabetes mellitus.

Entre las nuevas metodologías para el tratamiento de DM con insulina, cabe mencionar el uso de insulinas alternativas, nuevas vías de administración, dispositivos de liberación intraperitoneal, píldoras implantables, páncreas artificial de asa cerrada, transplante de células de los islotes de Langerhans y terápia genica. El desarrollo de análogos de la insulina que puedan mimetizar su secreción fisiológica ha sido un gran desafio de la Farmacología y la Medicina de los últimos veinte años (Lee y Zinman, 1998).

Con el objetivo de disminuir la tendencia a la dimerización de la insulina se ha transformado su estructura logrando modificar la farmacocinética y, de esta forma, cada administración se asemeja más aún a la respuesta fisiológica del páncreas. La insulina Lispro es la más estudiada en este aspecto hasta el momento (Holleman y Hoekstra 1997), sin embargo se están desarrollando otros tipos de análogos de insulina de acción rápida, tales como la B28 Asp, BIO Asp, B9 Asp y la B27 Glu (Lee y Zinman 1998). Además, se está trabajando en insulinas lentas como la insulina B30 o NN-304 (Markussen et al 1996). Hasta el momento, los resultados son alentadores comparados con la insulina NPH; además, tienen menores efectos mitogénicos que la insulina humana y no forman cristales, podiendo ser administradas en solución.

Actualmente se investiga sobre nuevas formas y vías de administración de la insulina, tales como bombas, ultrasonido, nasal, oral, rectal e implantación subcutánea de píldoras. Las bombas liberan la insulina intraperitonealmente o intravenosamente evitando las inyecciones diarias (Dunn et al 1997). La administración intranasal es simple pero tiene baja biodisponibilidad (5 a 10 % y produce irritación de la mucosa) (Hilsted et al 1995). La más reciente invención es el uso de ultrasonido para una liberación de insulina transdérmica. El ultrasonido incrementa la permeabilidad de la piel, sin embargo es una metodología que se encuentra aún en desarrollo (Johannesen et al 1997).

Otros tratamientos alternativos son los transplantes de páncreas o de islotes y la terápia génica. Se están realizando estudios en primates y humanos de transplante de islotes pancreáticos para controlar la Diabetes mellitus. Los resultados obtenidos son alentadores ya que, por ejemplo, se ha podido normalizar la glucemia sin producir hipoglucemia (Kenyon et al 1998). Los principales inconvenientes son los efectos que producen los inmunosupresores sobre la funcionalidad de los islotes y la inflamación en la región hepática donde fueron transplantados (Kenyon et al 1999). La terapia génica ofrece a los pacientes diabéticos la posibilidad de no inyectarse insulina diariamente. Pueden extraerse células somáticas del paciente para luego transformarlas por ingeniería genética en productoras de insulina y esto no requiere de inmunosupresión (Stewart et al 1994).

Introducción

1.3.3. Hípoglucemíantes orales.

Los fármacos secretagogos de insulina son apropiados en estadios tempranos de Diabetes mellitus tipo 2. Las células P del páncreas aún funcionan y la hiperglucemia se produce rápidamente después de la ingestión de alimentos debido a que se ha perdido la fase temprana de secreción de la insulina. Un secretagogo de rápida asimilación y corta duración es el adecuado en estos casos. Cuando la Diabetes mellitus de tipo 2 es avanzada se pierde la funcionalidad del páncreas y ya no resulta efectivo el uso de este tipo de drogas. En los casos donde el páncreas produce escasa insulina tampoco conviene usarlos como hipoglucemiantes. En estos pacientes son efectivos otros fármacos con diferente mecanismo de acción.

Hay tres clases de secretagogos; sulfonilureas, meglitinidas y derivados de D-fenilalaninas (Lebovitz 1999). El primer grupo desarrollado de sulfonilureas incluye la tolbutamida, acetohexamida, tolazamida y clorpropamida. La segunda generación, más potente y con menores efectos colaterales, incluye la gliburida (glibenclamida), glipizida y gliclazida. Las sulfonilureas de primera generación han sido usadas extensamente, pero producen hipoglucemia severa, además de otros efectos colaterales (Lebovitz 1999).

Gliburida o glibenclamida es el secretagogo más utilizado actualmente durante los primeros 5 años de diagnosticada la Diabetes mellitus de tipo 2. Las dificultades encontradas con glibenclamida son la larga duración de su acción, seria hipoglucemia, ganancia de peso y falta de selectividad por los canales de Katp de las células p del páncreas. Glimepirida, otra sulfonilurea, posee mayor selectividad por los canales Katp de las células P que por los del

tejido cardiovascular.

Repaglinida pertenece a la clase de las meglitinidas y posee el mismo mecanismo de acción que las sulfonilureas, pero se une a un sitio diferente en el canal de Katp- A diferencia de los demás, su acción comienza a los 30 minutos y es corta en el tiempo, siendo capaz de reproducir la fase temprana de secreción normal de insulina.

Nateglínida es un secretagogo de la clase de las D-fenilalaninas. Se ha demostrado que estimula la secreción de insulina y reduce la hiperglucemia postprandial. También disminuye la producción hepática de glucosa y la hemoglobina glicada (Shiba 2003).

Las Biguanidinas son otro grupo de medicamentos utilizados para el tratamiento de la Diabetes tipo 2 y el primer fármaco desarrollado a partir de las éstas fue la fenformina, pero

debido al incremento en la acidosis láctica que producía fue retirada del mercado. Posteriormente se sintetizaron nuevos derivados más eficaces y con menores efectos colaterales (Schafer 1983). La metformína es una biguanidina que se usa ampliamente en el mundo para el tratamiento de la Diabetes mellitus de tipo 2. Es un antihiperglucemiante y no causa liberación de insulina del páncreas ni hipoglucemia. El efecto antihiperglucemiante se debería a una sensibilización de los tejidos periféricos a la insulina (Bailey 1992) y a una reducción de la producción hepática de glucosa (Stumvoll et al 1995) y de la glucógenolisis

(Cusí et al 1996).

Troglitazona, Rosiglitazona y Píoglítazona son fármacos que pertenecen al grupo de las tiazolidinadionas que están siendo utilizadas para el tratamiento de la DM de tipo 2 siendo el más potente de los tres la rosiglitazona (Hofmann y Coica 1992; Wolffenbuttel et al 2000). La troglitazona es menos activa y en los últimos años esta droga fue retirada del mercado por su hepatotoxicidad (Watkins y Whitcomb 1998). El mecanismo de acción, aunque no bien establecido, parece estar mediado por los receptores denominados PPAR-y (PPAR, por

Peroxisome Proliferation Activated Receptor) (Cohén et al 2004). La hepatotoxicidad parece

ser mucho menor con rosiglitazonay pioglitazona, aunque la Food and Drug Administration (PDA) recomienda controles mensuales de las enzimas hepáticas durante los primeros 3 a 6

meses de tratamiento.

Las drogas que disminuyen la absorción y digestión de carbohidratos en el tracto gastrointestinal pueden retrasar y reducir la hiperglucemia postprandial. Esto se logra reduciendo la digestión con inhibidores enzimáticos, alterando el tránsito gastrointestinal y atrapando físicamente los nutrientes evitando la absorción. Los fármacos inhibidores de la a- glucosidasa, como la acarbosa, voglívosa y míglítol reducen la absorción intestinal de almidón, dextrína y disacáridos al inhibir las enzimas que los hidrolizan, denominadas a- glucosidasas. De esta forma, producen una disminución en el aumento postprandial de la glucosa plasmática. Estas drogas no producen una disminución importante del peso corporal. Los mecanismos de acción son similares pero no iguales entre si (Lebovitz 1998).

1.3.4. Terapias alternativas para el tratamiento de la Diabetes mellitus.

Actualmente se están estudiando diferentes drogas para el tratamiento de la Diabetes mellitus. Algunas están relacionadas con la acción de la insulina, insulinomiméticos e

Introducción

insulinopotenciadores; otras regulan la producción hepática de glucosa y la utilización periférica de la misma. Dentro del grupo de los insulinomiméticos se encuentran la vitamina K5 que incrementa el metabolismo de la glucosa, el dicloroacetato que estimula la actividad

de la piruvato deshidrogenasa y el vanadio, un activador de la vía de transducción de señales que utiliza la insulina. El vanadio ejerce diferentes efectos insulinomiméticos en el metabolismo y la homeostasis de la glucosa, así como en el metabolismo de los lípidos. Estudios iti vitro e in vivo han demostrado su importancia como potencial agente terapéutico para el tratamiento de la Diabetes mellitus. Se proponen diferentes mecanismos de acción para el vanadio, entre los más importantes cabe mencionar que es un inhibidor de fosfatasas y PTPasas. En la próxima sección se describen detalladamente las propiedades químicas, bioquímicas y farmacológicas de los compuestos de vanadio.