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Absorción oral de primer orden. A diferencia de la administración de un bolo intravenoso, en el cual el ingreso de fármaco a la circulación es instantáneo, la administración oral aporta fármaco al plasma durante un cierto tiempo. Este proceso de entrada de fármaco a la sangre generalmente es mejor descrito por un proceso de primer orden similar al proceso de eliminación. La Figura 4-5 muestra la curva concentración - tiempo de un fármaco luego de la administración oral.

La siguiente ecuación describe la concentración de fármaco en la sangre luego de la administración oral:

ka F D

C = --- (e- kelt - e - kat) (12)

V(ka - kel)

Todos los parámetros de la ecuación (12), excepto por F y ka, son los

mismos de las ecuaciones desde la (2) a la (6). F= es la biodisponibilidad o la fracción de la dosis oral que alcanza la circulación sistémica y ka es la

constante de absorción de primer orden.

El examen de la Figura 4-5, revela ciertos parámetros que caracterizan una curva de absorción oral. Estos son: a) La concentración máxima (Cmax);b) El tiempo en que se logra la Cmax, denominado (Tmax) y c) el área bajo la curva

de la concentración de fármaco en el tiempo(ABC). El tiempo de concentración máxima depende de la relación entre la velocidad de absorción y la velocidad de eliminación. A mayor velocidad de absorción más temprano se logra la Cmax. En fármacos que siguen una cinética de

incrementar la Cmax. El área bajo la curva (ABC) es la relación entre la

cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica y el Clearance del fármaco. Mientras mayor sea la fracción de dosis de fármaco que alcance la circulación mayor será el área bajo la curva. Por el contrario a mayor Clearance menor es el ABC. El área bajo la curva puede calcularse por el método de los trapecios.

Figura 4-5. Curva concentración plasmática versus tiempo para un fármaco administrado por vía oral.

El área bajo la curva ofrece un método para estimar la fracción de una dosis oral de fármaco que es absorbida. El ABC luego de la administración oral es comparada con el ABC luego de la administración intravenosa. Dado que una dosis administrada por vía intravenosa esta completamente disponible en la circulación sistemática y el Clearance del fármaco es el mismo independiente de la ruta de administración, la relación entre el ABC-oral y el ABC-iv, da un valor de F, esto es:

ABC oral

F = x 100 ABC iv

En términos farmacocinéticos F representa la biodisponibilidad del fármaco, es decir la cantidad, expresada en porcentaje de un fármaco, que

administrado por una vía y en una forma farmacéutica particular alcanza la circulación general.

Por definición la inyección intravenosa de una sustancia farmacológica representa la disponibilidad sistémica completa. Si no hay disponible un preparado farmacológico iv, se puede usar un patrón de referencia oral (generalmente una solución acuosa bien conocida o un elixir) para la comparación, en cuyo caso se mide la biodisponibilidad relativa, comparando las ABC de ambos fármacos administrados por vía oral.

ABC oral (1) Frel= x 100

ABC oral (2)

Cuando la absorción sistémica de un fármaco es incompleta la relación de las áreas es menor de 100%. Esta situación puede presentarse por diversas razones que pueden ser de naturaleza fisico-química y/o fisiológica. Se incluyen la escasa disolución del producto farmacológico (formas de administración sólidas) en los líquidos gastrointestinales, la inestabilidad o inactivación del fármaco en el contenido luminal, disminución del paso de fármaco a través de la mucosa intestinal y metabolismo en la pared intestinal o en el hígado que precede a la entrada del fármaco en la circulación general (efecto de primer paso).

Modelos bicompartimental y multicompartimental. Muchos fármacos, debido a sus características físico químicas no son captadas de igual forma por todos los tejidos, por lo que presentan una distribución preferencial hacia tejidos altamente perfundidos tales como: corazón, hígado, pulmones y riñones, constituyendo junto con la sangre, el compartimento central y luego se distribuyen hacia órganos y tejidos con menor perfusión como el músculo esquelético y las grasas.

El modelo más frecuente utilizado para los medicamentos en medicina veterinaria es el bicompartimental. La concentración sanguínea del fármaco experimenta al principio un decrecimiento más o menos rápido, que corresponde básicamente a la distribución desde la sangre a los diferentes tejidos del organismo hacia los cuales el fármaco se reparte. Una segunda

fase de decrecimiento más lento corresponde a los procesos de eliminación del fármaco desde el compartimento central, esto permite definir las constante de transferencia de fármaco desde un compartimento a otros k12,

k21, k22 donde:

k12 : es la constante de transferencia desde el compartimiento central hacia

el periférico (1 2)

k21 : es la constante de transferencia desde el compartimiento periférico

hacia el central (2 1)

kel : es la constante de eliminación desde el compartimiento central.

La fórmula general que define este modelo bicompartimental es: Cp = Ae-at + Be-bt

Donde A y B representan los interceptos de las ordenadas en el origen obtenidas por la proyección de las rectas correspondientes a la fase rápida (A) y lenta (B) de disposición. Además a y b son constantes híbridas de disposición correspondiente a la fase rápida de distribución y a la lenta de eliminación, respectivamente.

El volumen de distribución (Vd) representa el volumen corporal teórico en el cual se reparte el medicamento. Los ácidos débiles, tienen de un modo general un bajo volumen de distribución (0,2 - 0,8 L/kg) debido al alto grado de ionización en la sangre que limita su distribución desde la sangre hacia el espacio extra e intracelular.

SANGRE TEJIDOS Cplasma C_tisular METABOLISMO + EXCRECION Kel K12 K21

Ejercicio. Un animal recibe una dosis intravenosa de 100 mg de un fármaco. Se toman muestras de sangre y son analizadas para conocer las concentraciones de fármaco. Se encontraron los siguientes resultados:

Tiempo (h) Concentración (mg/L)

0 500

2 250

4 125

6 62.5

Determine el volumen de distribución, la constante de eliminación, la vida media y el clearance del fármaco.

Solución. El primer paso es graficar el ln de la concentración plasmática versus tiempo. Los parámetros pueden ser estimados entonces como sigue:

D 100 mg 1. Volumen de distribución: Vd = Co 500mg/L 1000x100mg = 200L 500mg/L 2. Constante de eliminación (pendiente = -K)

-Kel = lnC1 - lnC2 = ln 250 - ln 125 t1 - t2 2 - 4 -Kel = 5.52 l - 4.838 = 0.693 = -0.346h-1 - 2 - 2 \Kel = -0.346h-1 2. Vida Media: t½el = 0.693 = 0.693 = 2h Kel -0.346 4. Clearance: Si Kel = Cl entonces Cl = Kel *V Cl = -0.346h-1 x 200 L = 69L/h V

Capítulo 5