Se cree que en humanos, el proceso de diferenciación sexual del cerebro produce cambios permanentes en estructuras cerebrales, y en sus funciones, a través de la interacción de las neuronas en desarrollo con el ambiente, entendiendo éste en un sentido amplio (Swaab y García-Falgueras, 2009). El entorno de una neurona en desarrollo está formado por las hormonas circulantes del propio feto, así como las hormonas, nutrientes, medicación y otras sustancias químicas de la madre, que atraviesan la placenta y entran en la circulación fetal. Todos estos factores pueden tener un efecto duradero en la diferenciación sexual del cerebro durante la etapa fetal (García-Falgueras et al., 2011; Swaab, 2007; 2008; Swaab y García-Falgueras, 2009).
Los testículos y los ovarios se desarrollan en la sexta semana de embarazo. Esto ocurre bajo la influencia de una cascada de genes, iniciándose este proceso, en mamíferos, a partir del gen SRY (gen determinante del sexo en el cromosoma Y). La producción de testosterona por los testículos del feto será necesaria para la diferenciación sexual completa de los órganos sexuales masculinos, entre las semanas 6 y 12 del embarazo. Mientras que el desarrollo de los órganos sexuales femeninos en el útero se basa principalmente en la ausencia de andrógenos (García-Falgueras y Swaab, 2010; Savic et al., 2010; Swaab, 2008; Swaab y García-Falgueras, 2009).
Una vez que la diferenciación de los órganos sexuales se ha llevado a cabo (6ª semana de gestación), tiene lugar la diferenciación sexual del cerebro (segunda mitad del embarazo), bajo la influencia de las hormonas sexuales. Los cambios que tienen lugar en la etapa fetal serán permanentes y tendrán efectos organizadores (García-Falgueras y Swaab, 2010; Savic et al., 2010; Swaab, 2008; Swaab et al., 2003; Swaab y García-Falgueras, 2009) que se activarán más tarde, durante la pubertad. Estos conceptos constituyen el paradigma de la diferenciación sexual del cerebro (Phoenix et al., 1959).
A su vez, el cerebro del feto está protegido de los estrógenos de la madre a través de la α- fetoproteína, que es una proteína plasmática producida por el feto que se une fuertemente a los estrógenos, pero no a la testosterona (Bakker et al., 2006; Bakker y Baum, 2008) (Figura 1).
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Figura 1: Diferenciación sexual del cerebro. En roedores macho, la testosterona (T) secretada por los testículos, penetra en el cerebro en donde será aromatizada a estradiol (E), se unirá a su receptor y promoverá la expresión genética que masculinizará y desfeminizará los sistemas neuronales correspondientes (Bakker y Baum, 2008).
Los estrógenos no solamente llegan al cerebro a través de la circulación: el propio cerebro fetal también es capaz de producir estrógenos. En humanos la testosterona no sólo tiene un efecto directo sobre el cerebro masculino, sino que la testosterona, una vez convertida en estrógenos por la enzima aromatasa, puede actuar también en el desarrollo de las neuronas (Figura 2). En ratas, la formación de estradiol en el cerebro, por la aromatización de la testosterona, es el mecanismo más importante en la masculinización del cerebro (Gorski, 1984), pero en humanos no determina la identidad sexual ni la orientación sexual (Swaab y García-Falgueras, 2009).
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Figura 2: Dos hipótesis sobre el papel de la α-fetoproteína, una proteína plasmática fetal que se une a los estrógenos con gran afinidad: (a) La α-fetoproteína presenta una gran afinidad por los estrógenos, impide su entrada en la célula, y protege al cerebro fetal de los estrógenos maternos (hipótesis propuesta por McEwen et al., (1975)). (b) La α-fetoproteína podría permitir el paso de los estrógenos en áreas cerebrales específicas para producir la feminización cerebral (hipótesis propuesta por Toran-Allerand (1984)).
1.6.1.Hormonas sexuales y desarrollo del cerebro humano
Durante el desarrollo fetal humano, el cerebro se ve influido por las hormonas sexuales: la testosterona, los estrógenos y la progesterona (Swaab, 2003; Swaab y García-Falgueras, 2009). Desde las primeras etapas del desarrollo del cerebro fetal, muchas neuronas a lo largo de todo el sistema nervioso ya tienen receptores para estas hormonas (Chung, 2003).
Durante el desarrollo hay tres períodos durante los cuales los niveles de testosterona se incrementan en el varón. Durante la etapa fetal se producen dos picos de testosterona entre las semanas 12 y 18 de gestación (Finegan et al., 1989) y entre las semanas 34-41, pudiendo ser el nivel de testosterona hasta diez veces más alto en los varones que en las niñas (de Zegher et al., 1992). El tercer pico de testosterona tiene lugar durante los tres primeros meses después del nacimiento.
37 Al final del embarazo, cuando el nivel de α-fetoproteína disminuye, el feto está más expuesto a los estrógenos de la placenta, provocando una inhibición del eje gonadal hipotálamo-hipofisario. La pérdida de esta inhibición, una vez que nace el niño, provoca un pico de testosterona en los varones y un pico de estrógenos en las niñas (Quigley, 2002). Estos picos de testosterona, fetal y neonatal, se cree que fijan el desarrollo de estructuras y circuitos cerebrales para el resto de la vida del niño (Swaab y García-Falgueras, 2009). Más tarde, los cambios hormonales que ocurren durante la pubertad, activarán los circuitos y los patrones de comportamiento que se construyeron durante el desarrollo fetal, en una dirección masculinizada y desfeminizada para los cerebros masculinos o en una dirección feminizada y desmasculinizada para los cerebros femeninos (Swaab y García- Falgueras, 2009).
Las diferencias en la estructura del cerebro que resultan de la interacción entre las hormonas y las células del cerebro en desarrollo, se cree que son la base de las diferencias sexuales en un amplio espectro de comportamientos, tales como el rol de género (comportarse como un hombre o una mujer en la sociedad), la identidad de género (la convicción de pertenecer al género masculino o femenino), la orientación sexual (heterosexualidad, homosexualidad o bisexualidad), y las diferencias de sexo en relación con la cognición, agresividad, comportamiento, organización del lenguaje, etc. (Swaab y García-Falgueras, 2009).
Como la diferenciación sexual de los genitales tiene lugar mucho antes en el desarrollo (6ª semana de gestación) que la diferenciación sexual del cerebro, (comienza en la segunda mitad del embarazo), estos dos procesos pueden verse influenciados de forma independiente uno del otro. En raros casos, esto puede dar lugar a la transexualidad, es decir, personas con genotipo 46,XY y órganos sexuales masculinos pero con cerebros feminizados y que por lo tanto se sienten mujeres, o vice-versa, personas con genotipo 46,XX y órganos sexuales femeninos pero con cerebros masculinizados, y que por lo tanto se sienten varones (Swaab y García-Falgueras, 2009). También implica que en el raro caso de presencia de genitales ambiguos en el momento del nacimiento, el grado de masculinización de los genitales no siempre refleja el grado de masculinización cerebral (Swaab, 2004; 2007; 2008; Swaab y García-Falgueras, 2009).