Developing a tools perspective: a revised NATO framework

Como ya se ha comentado, una de las aplicaciones más interesantes de los dendrímeros en nanomedicina es como vectores capaces de transportar agentes que tienen un propósito determinado. Por otro lado, las propiedades únicas de los sistemas dendriméricos tales como monodispersidad, multivalencia, forma, etc., pueden hacer que los dendrímeros actúen como fármacos por sí mismos. La multivalencia de estas macromoléculas es una característica esencial para que éstos puedan actuar como agentes terapéuticos, ya que la presencia de muchos grupos funcionales en la superficie dendrimérica facilita la interacción múltiple con el disolvente, membranas celulares o receptores de biomoléculas. Como consecuencia de la presencia de múltiples grupos funcionales, los dendrímeros tienden a presentar mayor solubilidad, reactividad y capacidad para unir moléculas. Esto repercute positivamente en el uso de los mismos en aplicaciones biomédicas ya que la unión múltiple a través

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de efectos cooperativos puede aumentar la afinidad, avidez y especifidad de estas uniones.[79]

Los dendrímeros se están estudiando como agentes terapéuticos en diferentes campos, algunos ejemplos son como agentes antivirales, antibacterianos, antipriónicos y como anticancerígenos (por ejemplo en terapia fotodinámica y en terapia de captura de neutrones por parte de átomos de boro). A continuación se resumen brevemente estas aplicaciones.

Agentes antivirales.

En los últimos años los dendrímeros están emergiendo como potenciales agentes antivirales, en especial para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual debidas al Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)[80] _{y al} Virus de Herpes Simplex (VHS).[81] _{Los dendrímeros con los que se empezó a} trabajar eran de naturaleza PAMAM aniónicos con grupos sulfonato terminales y dendrímeros de tipo PPI, sin embargo ambos fueron descartados posteriormente a favor de macromoléculas basadas en polilisina debido a que, a pesar de poseer una actividad biológica similar, las condiciones sintéticas de estos son menos problemáticas.

Agentes antibacterianos.

De nuevo, la multivalencia de la superficie dendrimérica es muy útil para la unión de biocidas, lo que se puede utilizar para diseñar nuevos sistemas antimicrobianos efectivos.[82] _{Por lo general, se trata de dendrímeros de} naturaleza catiónica que se adhieren a la membrana bacteriana desestabilizándola, de modo que como consecuencia de esta unión la bacteria muere. Los dendrímeros PPI con grupos alquilamonio (Figura I.8.), son los que mejores resultados bactericidas han demostrado frente a bacterias tanto Gram+ como Gram-.[83] _{Además, en este estudio se determinó que la actividad}

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antibacteriana depende de factores tales como la generación,la longitud de las cadenas hidrofóbicas de los grupos amonio y lanaturaleza del contraión.

Figura I.8. Estructura de un dendrímero PPI antibacteriano.

Agentes antipriónicos.

Majoral y colaboradores[73] _{demostraron en el año 2004 que los} dendrímeros que contienen fósforo poseen una actividad antipriónica elevada. Los resultados obtenidos en estos estudios confirmaron las observaciones preliminares realizadas por el grupo de Scott y Prusiner con dendrímeros PAMAM y polímeros PEI.[84,85]

En los capítulos centrales de esta memoria se llevará a cabo una profundización mayor sobre la posible aplicación de los dendrímeros como agentes antivirales, antibacterianos y antipriónicos.

Terapia fotodinámica.

Otra de las aplicaciones de los dendrímeros como agentes terapéuticos en sí, es la técnica de terapia fotodinámica (PDT), que es muy atractiva para el tratamiento del cáncer debido a que es menos invasiva que las técnicas actuales.[86,87] _{La técnica PDT presenta múltiples ventajas con respecto a otros} tratamientos contra el cáncer, ya que por lo general, la quimioterapia suele afectar tanto a los tejidos dañados como a los tejidos sanos. En este sentido PDT minimiza las secuelas porque la irradiación del tejido es selectiva y los fotosensibilizadores son inocuos en ausencia de luz láser.

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El grupo de Edwards[88] _{fue el primero en utilizar un dendrímero para esta} técnica. Se trata de un dendrímero de poliamida con ácido 5-aminolevulínico (ALA) que es un precursor natural del fotosensibilizador protoporfirina IX. La mayoría de los fotosensibilizadores tienen escasa solubilidad en agua, por lo que suelen formar agregados que pueden disminuir la eficacia de la PDT.

Otro ejemplo son las porfirinas sustituidas con dendrones de tipo Fréchet [89] _{(DPZns, Figura I.9.) que constituyen uno de los materiales más prometedores,} ya que la funcionalización con cuñas dendríticas suficientemente grandes del anillo porfirínico, previene la formación de agregados aumentando la solubilidad en agua.

Figura I.9. Anillo de porfirina con núcleo de Zn, funcionalizado con dendrones de Fréchet.

Terapia de captura de neutrones por parte de átomos de boro (BNCT).

En los casos en los que el tumor es inoperable, se utiliza para su tratamiento la técnica denominada terapia de captura de neutrones por parte de átomos de boro (BNCT). Se trata de una terapia que consiste en la destrucción selectiva de tejidos mediante la irradiación de los átomos de 10_B (que se encuentran aproximadamente en un 20% en el boro natural) con neutrones de baja energía térmica. Para que esta terapia sea eficiente es necesario localizar un gran número de átomos de 10_{B en el tejido diana. Además}

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el agente portador de 10_{B debe ser selectivo y con baja citotoxicidad. Así, los} dendrímeros son compuestos adecuados para ser utilizados como transportadores de boro debido a su estructura y a su multivalencia. El primer ejemplo de macromoléculas dendríticas que contienen boro fue sintetizado por el grupo de Barth.[90] _{Se trata de dendrímeros PAMAM de segunda y cuarta} generación, que contienen en la periferia el borano poliédrico [Na(CH3)3NB10H8NCO]. Para dirigir de forma efectiva estos sistemas hacia los tumores, se modificó la estructura del dendrímero introduciendo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), ya que la mayoría de los gliomas expresan en gran proporción los receptores de EGF.[91] _{Además, se puede unir a este} dendrímero un grupo dansilo para poder monitorizarlo por espectrofluorimetría y una cadena de PEG para favorecer su solubilidad (Figura I.10.).

Figura I.10. Agente dendrítico para BNCT polifuncional.

Los estudios in vivo demuestran que tras la inyección intratumoral, el dendrímero se encontraba unas 10 veces más concentrado en las células tumorales que en las células sanas. Esto probablemente sea debido al efecto EPR (Efecto de Mejora de la Permeabilidad y Retención).[92,93]

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