A different interpretation of the ability to pay principle

El número de notificaciones de casos de osteonecrosis sospechosas de haber sido producidas por fármacos, recogidas en el Sistema Español de Farmacovigilancia entre los años 1990 y 2009 (base de datos FEDRA) es de 322, siendo el total de notificaciones recibidas en el mismo periodo de tiempo de 131.248, por lo cual el porcentaje de notificaciones por osteonecrosis es del 0,24%.

A la luz de estos datos podemos concluir que la osteonecrosis tiene una notificación baja y, quizá, una incidencia real también baja, aunque su importancia estriba en que es una reacción adversa grave, que puede dejar secuelas que limitan seriamente la calidad de vida de los pacientes. Además, es un efecto adverso potencialmente evitable en muchos casos.

Sin embargo, si en vez de analizar todo el periodo estudiado tenemos en cuenta que el número de notificaciones recibidas por osteonecrosis entre el año 1990 y el año 2000 fue de 19, esto supone tan solo un 0,03% del total de notificaciones recibidas en ese mismo periodo de tiempo (53.785 notificaciones), mientras que entre los años 2001 y 2009, el número de notificaciones por osteonecrosis fue de 303, lo cual representa el 0,4% de las notificaciones recogidas entre estos años (77.463 notificaciones). Se produjo, por tanto, un incremento en estos 10 últimos años de un 1.233,3%. Además, en los últimos 5 años analizados, se acumulan el 80,1% del total de notificaciones recibidas por osteonecrosis. En conclusión, hasta el año 2000 la osteonecrosis tenía una notificación todavía menor de la que observamos si analizamos el conjunto del periodo estudiado, de tal modo que en los últimos diez años estudiados se ha producido un incremento notable en la notificación de este posible efecto adverso.

¿A qué se ha debido este aumento en las notificaciones de osteonecrosis producidas por fármacos? Dado que sólo dos grupos farmacológicos (corticoesteroides y bisfosfonatos) son sospechosos, casi en exclusividad, de haber producido las osteonecrosis notificadas y que hasta el año 2000 la mayoría de los casos han sido atribuidos a los corticoesteroides, cabe deducir que dicho incremento se ha debido al uso creciente de

DISCUSIÓN 119 los bisfosfonatos, siendo este grupo de fármacos el principal responsable en la actualidad del riesgo de osteonecrosis medicamentosa.

En el análisis de las notificaciones por osteonecrosis, hay otros fármacos (antirretrovirales ( efavirenz / emtricitabina, indinavir), antineoplásicos (ciclofosfamida), antiinflamatorios (mesazalina), anticuerpos monoclonales (infliximab), antidiabéticos (metformina hidrocloruro), somatropina (hormona del crecimiento sintética)) sospechosos de producir osteonecrosis sin que se conozca su mecanismo de acción , salvo en el caso de la somatropina en que se asocia al rápido crecimiento óseo, que puede llegar a interrumpir la vascularización ósea, dando lugar a la osteonecrosis.

La osteonecrosis asociada a los corticoides puede presentarse, según la literatura, entre el 8% y el 10% de los pacientes en tratamiento con estos fármacos (Vreden S, 1991). En el análisis de nuestros resultados, la notificación está entre 3,27 (notificación mínima) y 14,52 (notificación máxima) por 10_⁶ pacientes con IC al 95%. Nuestros datos apuntan a una notificación baja: esto puede deberse a que los datos de incidencia publicados por Vreden S en 1991 no sean correctos o debido a que los efectos adversos menos graves y más conocidos de los fármacos tienden a notificarse menos de una forma selectivamente positiva de tal manera que así se preserva el valor de la notificación espontánea para la detección de señal de efectos adversos menos conocidos o de reciente aparición. (Álvarez Requejo A, 1998). Hay que tener en cuenta que los datos de consumo de corticoides analizados son los de los corticoesteroides administrados de forma ambulatoria y no se recogen los administrados a nivel hospitalario.

Hay que tener en cuenta que las primeras notificaciones por osteonecrosis asociadas a bisfosfonatos se recogieron en la literatura en el año 2003 (Marx, 2005), y este hecho coincide con que después de este año se notificaron los primeros casos de osteonecrosis por bisfosfonatos por vía oral en nuestro país (en 2005), ya que es lógico pensar que desde ese momento comenzó a establecerse la asociación entre la osteonecrosis y el consumo de bisfosfonatos; de tal forma que el notable incremento en el número de notificaciones por osteonecrosis pudo deberse al llamado efecto “bola de nieve” que se define como un aumento en la tasa de notificaciones cuando se informa de una reacción

DISCUSIÓN 120 adversa concreta a un fármaco, cuando anteriormente no se había asociado a dicho fármaco (Morris JA, 1989).

Entre el periodo 2000 - 2004 y el periodo 2005 – 2009, las notificaciones por osteonecrosis asociadas al tratamiento con corticoesteroides experimentó un descenso de un 20% mientras que el consumo en DDD entre los años 2000 y 2009 aumentó un 50,8% y entre los años 2005 y 2009 el incremento en el consumo de corticoesteroides fue de un 20,4%.

En el caso de los bisfosfonatos, entre los años 2000 y 2003 no se produjeron notificaciones por osteonecrosis asociadas al consumo de bisfosfonatos y en el periodo 2004 y 2009 se produjo un incremento del 2300% en el número de notificaciones referidas a casos de osteonecrosis asociadas al consumo de bisfosfonatos. El consumo de bisfosfonatos en DDD en el periodo 2000 - 2009 experimentó un incremento del 1092,5% mientras que entre los años 2004 y 2009, el incremento fue del 89%.

Este aumento tan notable en el consumo de bisfosfonatos entre los años 2000 y 2004 (año en el que aparece la primera notificación por osteonecrosis por bisfosfonatos por vía intravenosa), que fue del 391%, pudo deberse al efecto de novedad terapéutica que aparentemente supuso la introducción en el mercado de unos medicamentos como los bisfosfonatos, que fueron presentados como el tratamiento más efectivo existente hasta la fecha en la prevención de una “patología” tan común como es la osteoporosis entre la población general. Desde la primera notificación por osteonecrosis por bisfosfonatos por vía oral en el año 2005 hasta el año 2009, el incremento en el consumo de bisfosfonatos fue del 113%, lejos del incremento de consumo experimentado entre 2000 y 2004, y que pudo originar a su vez, al menos en parte, el incremento de un 2300% de las notificaciones por osteonecrosis realizadas entre 2004 y 2009. (Martín Arias LH, 2011).

Como puede observarse en la Figura 34, la evolución de la curva de la osteonecrosis por bisfosfonatos es claramente ascendente, aunque no puede determinarse a ciencia cierta si ha seguido aumentando la incidencia en estos años posteriores al último estudiado (2009) y si lo seguirá haciendo en el futuro, debido al incremento en el uso de estos fármacos y a su efecto acumulativo en el hueso.

DISCUSIÓN

Figura 34. Evolución osteonecrosis por fármacos.

Por el contrario, como se observa también en la Fig. 4 la evolución de la osteonecrosis por corticoides ha sido lineal y prácticamente paralela al eje de

cabe deducir que no ha habido cambios en la incidencia notificada de estas reacciones adversas, cuando han sido relacionadas con los corticoesteroides, cuyo uso tampoco s ha incrementado en la medida en que lo ha hecho el de bisfosfonatos.

En resumen, hay dos tipos de riesgos de osteneocrosis asociada a fármacos, en función de que esta patología sea producida por corticoesteroides o bisfosfonatos, que pueden y deben diferenciarse en función de sus características etiológicas, clínicas y epidemiológicas, por lo cual son dos problemas distintos, desde el punto de vista sanitario, que conviene distinguir entre sí.

Como ya se ha señalado en la introducción, la osteonecrosis a

corticoesteroides se produce fundamentalmente sobre hueso trabecular o esponjoso (vértebras, costillas, cadera), mientras que la osteonecrosis asociada a bisfosfonatos se produce principalmente en hueso compacto (mandíbula)

osteoclastos no presentan receptores para los corticoesteroides, con lo que no ven 4. Evolución osteonecrosis por fármacos. (Martín Arias LH, 2011)

Por el contrario, como se observa también en la Fig. 4 la evolución de la osteonecrosis r corticoides ha sido lineal y prácticamente paralela al eje de abscisas

cabe deducir que no ha habido cambios en la incidencia notificada de estas reacciones adversas, cuando han sido relacionadas con los corticoesteroides, cuyo uso tampoco s ha incrementado en la medida en que lo ha hecho el de bisfosfonatos.

En resumen, hay dos tipos de riesgos de osteneocrosis asociada a fármacos, en función de que esta patología sea producida por corticoesteroides o bisfosfonatos, que pueden y enciarse en función de sus características etiológicas, clínicas y epidemiológicas, por lo cual son dos problemas distintos, desde el punto de vista sanitario, que conviene distinguir entre sí.

Como ya se ha señalado en la introducción, la osteonecrosis asociada con la ingesta de corticoesteroides se produce fundamentalmente sobre hueso trabecular o esponjoso (vértebras, costillas, cadera), mientras que la osteonecrosis asociada a bisfosfonatos se produce principalmente en hueso compacto (mandíbula) (Vreden S, 1991). osteoclastos no presentan receptores para los corticoesteroides, con lo que no ven

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(Martín Arias LH, 2011).

Por el contrario, como se observa también en la Fig. 4 la evolución de la osteonecrosis abscisas, con lo cual cabe deducir que no ha habido cambios en la incidencia notificada de estas reacciones adversas, cuando han sido relacionadas con los corticoesteroides, cuyo uso tampoco se

En resumen, hay dos tipos de riesgos de osteneocrosis asociada a fármacos, en función de que esta patología sea producida por corticoesteroides o bisfosfonatos, que pueden y enciarse en función de sus características etiológicas, clínicas y epidemiológicas, por lo cual son dos problemas distintos, desde el punto de vista

sociada con la ingesta de corticoesteroides se produce fundamentalmente sobre hueso trabecular o esponjoso (vértebras, costillas, cadera), mientras que la osteonecrosis asociada a bisfosfonatos se en S, 1991). Los osteoclastos no presentan receptores para los corticoesteroides, con lo que no ven

DISCUSIÓN 122 alterada su función, sin embargo, los corticoesteroides a nivel medular actúan estimulando la producción de precursores de los osteoclastos lo cual dificulta su adhesión a las superficies óseas y favorece su apoptosis.

El mecanismo de acción de los bisfosfonatos es distinto del mecanismo de acción de los corticosteroides. Mientras que los corticoesteroides actúan sobre los precursores de los osteoclastos a nivel medular como hemos visto anteriormente, los bisfosfonatos se unen inicialmente al hueso y se liberan cuando el hueso donde se depositan es reabsorbido, lo que explicaría su larga vida media. Esta liberación es multifásica y en el caso del alendronato, es de hasta 10,5 años. Esta circunstancia explicaría su acción persistente a largo plazo en el hueso.

Los bisfosfonatos inhiben la reabsorción ósea disminuyendo la actividad reabsortiva de los osteoclastos, promoviendo su apoptosis, evitando su formación a partir de precursores hematopoyéticos. Los bisfosfonatos ejercen también alguna acción sobre los osteoblastos, todavía no totalmente aclarada, disminuyendo la apoptosis y estimulando la secreción de inhibidores del reclutamiento de los osteoclastos. También se ha descrito un efecto antiangiogénico de los bisfosfonatos mediante la inhibición de las células endoteliales, disminuyendo su proliferación e induciendo su apoptosis y favoreciendo la aparición de osteonecrosis, siendo en la región mandibular, debido a que se trata de hueso compacto y con menor vascularización, la zona de principalmente asentamiento de las misma (Ponte-Fernández N, 2006).

En la inspección oral del hueso con osteonecrosis madibular de los pacientes tratados con bisfosfonatos encontramos un hueso viejo, con osteonas acelulares y con un comportamiento metabólico totalmente alterado. Con traumas mínimos el mucoperiostio de revestimiento se rompe y deja expuesto el hueso necrótico el cual se infecta fácilmente y en este caso estamos enfrentados a una osteomielitis mandibular (Ing-Lorenzini, 2009).

Como conclusión, establecida la diferencia entre los dos tipos de osteonecrosis, y en función de los datos obtenidos en nuestra búsqueda en la base de datos FEDRA, cabe señalar la mayor importancia cualitativa de los bisfosfonatos, frente a todos los demás fármacos sospechosos, en la etiología medicamentosa de la osteonecrosis. Los fármacos sospechosos de ocasionar la osteonecrosis son sobre todo dos: los bisfosfonatos en el 87,8% de los casos recogidos en nuestra muestra (incluido un caso asociado al ranelato

DISCUSIÓN 123 de estroncio, porque aunque por su estructura química no pertenece a la familia de los bisfosfonatos, clínicamente se comporta como uno más de la familia) y los corticoesteroides, que sólo se asocian a osteonecrosis en un 9% de los casos.