ESPECIFICIDAD: Cada uno es específico para una sustancia o un grupo muy
relacionado entre sí
COMPETITIVOS: Si transportan varias sustancias, tendrá preferencia la que
esté a mayor concentración
SATURACIÓN: La capacidad de transporte puede alcanzar la saturación si todos
los transportadores están ocupados
Potencial replicativo ilimitado: La célula tumoral tiene perdidos o mutados ge-
nes inductores de la senescencia, como la p53. Esta alteración génica favorece la glucolisis anaeróbica e inhibe la fosforilación oxidativa.
3
Aumento de la angiogénesis: Hay sobreexpresión de VEGF como resultado de
la activación de las vías de transducción de la señal (ERK y PIK3) y cuyo efecto es potenciado por la hipoxia.
4
Escape del sistema inmune: El microambiente tumoral inhibe la función del sis-
tema inmune como los linfocitos T y las células NK, mientras que atraen células inflamatorias que participan en la progresión tumoral. Merecen destacarse los ma- crófagos asociados a tumores que hemos tratado anteriormente.
6
Invasión tumoral y metástasis: En esta característica interviene el HIF1a, cuya
activación favorece la pérdida de caderina E, requerida para mantener los con- tactos intercelulares dentro del epitelio y que desaparece durante la transición epitelio-mesénquima. El HIF1a también potencia la expresión del oncogén met y del TWIST, que modulan la transición epitelio-mesénquima e inducen dos pro- teínas (CXCR4 y LOX) que juegan un importante papel en las metástasis. Asi- mismo, la acidificación del microambiente, consecuencia de la alta producción de lactato, potencia la acción de catepsinas y otras metaloproteasas que degradan la matriz extracelular.
Los SGLTS son transportadores de gluco-
sa acoplados a sodio (co-transportadores
de Na+`y glucosa) y se expresan preferen-
temente en los epitelios que absorben (in- testino delgado) y reabsorben (túbulo renal) nutrientes. Hay seis subtipos y el 1 es el principal transportador de monosacáridos (glucosa, galactosa y manosa), estructu- ralmente forma 14 alfa-hélices que cruzan la membrana otras tantas, se localiza en la membrana apical de la célula intestinal y transporta 2 iones de Na+ y una molé- cula de glucosa a un ritmo de 1,000 mo- léculas/segundo. El mecanismo bioquímico
Los GLUTS (transportadores de glucosa)
se expresan en todas las células del orga- nismo y permiten movilizar la glucosa de un lugar a otro, y lo hacen a favor de su gradien- te, por lo que se trata de una difusión facili- tada. Incluyen numerosos miembros que se agrupan en tres familias: A) Clase I: formada por los GLUTS 1, 2, 3 y 4; B) Clase II con los GLUTS 5, 7, 9 y 11; C) Clase III: con los GLUTS 6, 8, 10, 12, 13 (HMIT 1 ó transporta- dor de mioinositol y 14. Todos los GLUTS tie- nen algunos hechos comunes como las 12 alfa-hélices transmembrana, ciertas partes glucosiladas y algunos dominios conserva- dos relacionados con la translocación de la glucosa al interior de las células. Los GLUTS 1 y 3 son los transportadores con mayor afi- nidad por la glucosa y esto hace que se loca- licen en los tejidos o células que dependen exclusivamente de aquella para su funciona- miento, destacando al respecto el sistema nervioso o las células embrionarias.
Los monosacáridos de la dieta (glucosa, ga- lactosa y fructosa) se absorben en el duode- no y parte superior del yeyuno. El proceso es el siguiente: 1.- La glucosa y galactosa
se realiza en cuatro fases: A) unión de dos iones Na+ al cotransportador; B) se produ- cen cambios en la conformación del recep- tor que permiten la unión de una molécula de glucosa; C) hay otra reorganización del transportador que lleva el Na+ y la glucosa hacia la cara citosólica del transportador y
D) liberación de glucosa y luego del Na+ al
citosol. El SGLT 2 y 3 transportan glucosa, el 4 inositol, el 5 yodo y el 6 diferentes vita- minas. El SGLT1 está sobreexpresado en los carcinomas mamarios HER2+ y puede considerarse como un nuevo biomarcador de este subtipo tumoral.
entran en las células epiteliales intestinales en contra de sus gradientes de concentra- ción por un mecanismo de co-transporte dependiente de sodio. 2.- El ion sodio pro- porciona la fuerza motriz para el movimien- to de la glucosa al interior celular y ello se efectúa por la bomba de Na+/K+ que utiliza ATP (trifosfato de adenosina) como fuente de energía. 3.- El Na+ que entró con la glu- cosa es bombeado luego al exterior celular, manteniéndose el gradiente de entrada de este ión. 4.- La glucosa, fructosa y galactosa se mueven posteriormente hacia los vasos sanguíneos intestinales pasando estos por difusión a través del GLUT 2, un transpor- tador de baja afinidad y alta capacidad de transporte, 5.- La fructosa se absorbe por di- fusión independientemente de Na+ a través del GLUT 5 y pasa a la circulación como los otros monosacáridos.
En la célula tumoral merecen destacarse el GLUT 1 (transportador de glucosa y galac- tosa, el más ampliamente distribuido en el ser humano, tiene una alta afinidad por la glucosa y puede transportarla a cualquier concentración y es sobreexpresado en mu-
SGLTS
40.1
GLUTS
Es el aminoácido más abundante en la san- gre y células, representando el 61 % de los presentes en el músculo esquelético. No es un aminoácido esencial, pues puede ser sintetizado por el propio organismo, pero en ciertas situaciones extremas aumenta su demanda y se convierte en esencial, por lo que ha recibido el nombre de aminoá- cido esencial condicional. Las células del organismo pueden sintetizar glutamina de novo gracias a la glutamina sintetasa que cataliza la reacción entre glutamato y amo- nio para que se forme el aminoácido. Esta enzima se expresa en todos los tejidos, pero especialmente en hígado, cerebro y músculo, y hay muchos factores que la es- timulan, resaltando el regulador transcrip- cional YAP, que hemos visto al hablar de la metástasis ganglionar.
Junto a la alanina transporta la mitad de nitrógeno de los aminoácidos circulantes y es vital en situaciones muy graves del or- ganismo, como la sepsis, etc. Asimismo, es fundamental en el transporte de carbono, el cual junto al de nitrógeno, garantiza los precursores de todas las macromoléculas, como los lípidos, proteínas y ácidos nuclei- cos. Es precursor de la glutatión peroxida- sa (enzima antioxidante) y su metabolito alfa-cetoglutarato interviene en el ciclo de Krebs y genera dioxigenasas que modulan la síntesis de proteínas y el ADN.
Nos interesa resaltarla aquí, por su relación con los tumores, pues su metabolismo re- presenta el 30 % de la energía generada por la célula tumoral, existiendo una correlación
directa entre la actividad de la glutaminasa y el grado de proliferación celular neoplási- co. Estas incorporan grandes cantidades de este aminoácido con una mayor intensidad y se establecen interrelaciones entre el tumor con el tejido adiposo (libera ácidos grasos), hígado (aporta glucosa y recibe lactato) y el músculo (aporta glutamina). Parece ser que el consumo de glutamina se relaciona inver- samente con la disponibilidad de glucosa y de ácidos grasos, aunque en menor medida. Sería pues un mecanismo de supervivencia. Hay diferentes transportadores de gluta- mina en la membrana plasmática entre los que se incluyen los receptores SLC (SLC1, SLC6, SLC7, SLC36 y SLC38), siendo el más importante el ASCT2 (SLC1A5), que está sobrexpresado en diversos tipos de tumores, como el triple negativo de mama. Su inhibición farmacológica reduce la capta- ción de glutamina, lo que conlleva un menor crecimiento del tumor, aunque se ha visto que su inhibición determina la inducción de SNAT1 y SNAT2, dos transportadores que mantienen la captación de glutamina en la célula transformada.
Se puede dar como fármaco en pacientes con tumores, pues restaura la función de la células NK y el metabolismo proteico del paciente, y mejora la eficacia de ciertas tera- pias. Ya se han realizado estudios PET/TAC con 18F-(2S,4R)4-fluoroglutamina en suje- tos sanos y pacientes con diferentes tumo- res con un comportamiento distinto frente a la 18F-FDG y con dinámicas dependientes del tipo de neoformación.
chos tumores), GLUT 3, GLUT 5 (transporta-
dor específico de fructosa y muy expresado en células de cáncer de mama) y GLUT 6 (transportador de glucosa).