Distributions and histograms

La primera definición de displasia broncopulmonar fue dada por Northway en 1967139 como: enfermedad pulmonar crónica durante la infancia a consecuencia de la terapia con ventilación mecánica y oxígeno, para el síndrome de distrés respiratorio, después del nacimiento prematuro. Tradicionalmente la displasia broncopulmonar ha sido definida por la persistencia de signos y síntomas respiratorios, la necesidad de oxígeno suplementario para tratar la hipoxemia, y alteraciones radiológicas a la semana 36 de edad corregida.

Con las nuevas posibilidades terapéuticas la displasia broncopulmonar se ha visto que afecta a niños pretérmino muy inmaduros, y se ha sugerido que su patogénesis era más por una detención del desarrollo pulmonar normal que por volutrauma o inflamación140. La hipoplasia alveolar y los cambios dismórficos de la microvascularización pulmonar han sido hallazgos consistentes en los modelos animales de displasia broncopulmonar y en necropsias de niños que habían fallecido con displasia broncopulmonar29,141-144. Dentro de los mecanismos que detienen el desarrollo alveolar en la displasia broncopulmonar han sido implicados: el estrés oxidativo, la ventilación mecánica, factores proinflamatorios, glucocorticoides, péptidos similares a la bombesina y la pobre nutrición140,145.

Los niños prematuros presentaban una microvascularización no desarrollada y el daño pulmonar por hiperoxia y citoquinas inflamatorias eran tóxicas para las células endoteliales146-149. Teniendo en cuenta el papel crítico de las células endoteliales durante el desarrollo pulmonar, las estrategias que

alteraban la señal del VEGF durante la etapa fetal y perinatal darían lugar a displasia broncopulmonar13,100.

La importancia del VEGF durante el crecimiento del pulmón fetal ha conducido a la teoría vascular de la displasia broncopulmonar, que ha tenido una importancia considerable en el daño pulmonar debido a la prematuridad, ventilación mecánica y tratamiento con hiperoxia durante la vida perinatal13.

La histología pulmonar predominante en la autopsia de los niños con displasia broncopulmonar se ha caracterizado por una detención en el desarrollo pulmonar, incluyendo el desarrollo alveolar y el crecimiento vascular3,100,140,145,150,151.

Bhatt y cols.143 mostraron un descenso en la expresión de VEGF, VEGFR-1 y TIE-2 en pulmones de niños que habían fallecido con displasia broncopulmonar, y que presentaban capilares dismórficos, lo que sugirió una detención del desarrollo de la vascularización pulmonar.

Ambalavanam y Novak 152 encontraron niveles menores de VEGF en el

aspirado traqueal de niños pretérmino con ventilación mecánica, en las primeras 24 horas de vida, que desarrollaron displasia broncopulmonar respecto a los que no la desarrollaron. En cambio en el estudio realizado por Currie y cols.153 en el lavado broncoalveolar al nacimiento de niños que desarrollaron displasia broncopulmonar comparado con niños que no la desarrollaron, el VEGF era indetectable al nacimiento y se incrementaba de un modo similar en ambos grupos.

Estudios experimentales en ratas han sugerido que la inhibición de la actividad del receptor del VEGF reducía la alveolización y el crecimiento vascular dando lugar a cambios histológicos en el pulmón que se asemejaban a los encontrados en la displasia broncopulmonar100.

El descenso de VEGF en la displasia broncopulmonar tenía implicaciones en la supervivencia de las células endoteliales. Además el VEGF inhibía el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y por tanto la apoptosis de las células endoteliales143. También se ha descrito que la inhibición de los receptores del VEGF en el pulmón inmaduro reducía la expresión de la oxido nítrico sintetasa (NOS) y de la bioactividad del oxido nítrico (NO) y más tarde contribuía al desarrollo del daño estructural y funcional de la displasia broncopulmonar18,100,154.

B Thébaud y cols.2 realizaron tratamiento mediante terapia génica intratraqueal con VEGF a ratas expuestas a hiperoxia durante el desarrollo pulmonar y observaron una mayor supervivencia y una preservación y restauración de la alveolización normal incluso cuando el tratamiento se realizaba estando ya instaurada la displasia broncopulmonar. La transferencia del gen del VEGF también incrementaba la expresión de la NO sintetasa, sugiriendo que parte de los efectos beneficiosos del VEGF podían ser mediados por NO.

Kunig y cols.3,151 realizaron tratamiento con VEGF recombinante humano a ratas recién nacidas durante y después de la exposición a la hiperoxia observando un aumento en el crecimiento vascular y mejorando la alveolización. El tratamiento con VEGF después del daño producido por hiperoxia en ratas recién nacidas mejoraba la alveolización, el crecimiento vascular y el crecimiento pulmonar y prevenía el desarrollo de displasia broncopulmonar.

En los estudios comentados anteriormente2,3_{, el VEGF inducía capilares} inmaduros, muy permeables y edema pulmonar. Sin embargo combinando la transferencia génica de VEGF y Angiopoyetina 1 se preservaba la alveolización y mejoraba la angiogénesis con más capilares maduros y menos permeables2.

Estos estudios aumentarían nuevas posibilidades para el tratamiento de los niños con displasia broncopulmonar severa, con las reservas que conlleva la extrapolación de estos hallazgos en modelos de roedores al tratamiento de la enfermedad en humanos.

De Paepe y cols.144, en niños con displasia broncopulmonar, han sugerido que los cambios en la arquitectura pulmonar no eran simplemente resultado de una disminución en la angiogénesis, describiendo un incremento en la densidad capilar pulmonar en niños que habían estado durante mucho tiempo con ventilación mecánica.

Akeson y cols.102 estudiaron ratones transgénicos que expresaban más VEGF164 en células epiteliales de la vía aérea proximal y/o distal. Observaron que cuando la mayor expresión del VEGF164 era en la vía aérea proximal no se produjeron alteraciones en la unión de las redes vasculares del pulmón, que si se produjeron cuando la expresión fue mayor en la vía aérea distal,

demostrando que se requería una expresión espacial precisa del VEGF-A para el adecuado desarrollo del modelo vascular durante la morfogénesis pulmonar, indicando que hay que tener precaución en el uso de VEGF como agente terapéutico en recién nacidos.

Diversos estudios han sugerido que el NO podía modular el crecimiento vascular y la alveolización en el feto154-157. Han mostrado un papel crítico de la señalización VEGF-NO durante el crecimiento y el desarrollo pulmonar a través de la modulación de la expresión de eNOS y la producción de NO. Se ha observado que el tratamiento con NO inhalado, preservaba la arquitectura alveolar en modelos experimentales de displasia broncopulmonar y disminuía la incidencia de displasia broncopulmonar en niños prematuros con fallo respiratorio2,154.

Balasubramaniam y cols.158 en un modelo en ratones observaron una reducción en la expresión del VEGF pulmonar, del VEGFR-2, de la NO sintetasa y del receptor de eritropoyetina cuando eran sometidos a hiperoxia en el periodo neonatal pero no en la edad adulta. Esta diferencia podía contribuir a la mayor susceptibilidad a la hiperoxia en el periodo de desarrollo pulmonar y al mayor daño en vasos pulmonares y crecimiento alveolar en la displasia broncopulmonar.

1.2.1.2. VEGF e hipoplasia pulmonar

La hipoplasia pulmonar se ha asociado clínicamente con anomalías de la vascularización y circulación pulmonar. Chinoy y cols.84 en un modelo experimental de ratones con hipoplasia pulmonar observaron niveles significativamente menores de VEGF y de su receptor VEGFR-2 en los pulmones hipoplásicos comparados con los pulmones normales, sugiriendo que la inhibición del VEGF y de su receptor VEGFR-2 reducía la morfogénesis vascular pulmonar y contribuía a la formación de pulmones hipoplásicos.