Involucra la activación de apoptosis ma- siva de queratinocitos, probablemen- te uno de los mecanismos más impor- tantes de muerte celular inducido por TNF-alfa. Linfocitos T CD4+ predomi- nan en la dermis, linfocitos T CD8+ y macrófagos en la epidermis, y los quera- tinocitos expresan HLA clase II e ICAM- 1. En la fase inicial, las células T muestran características CD8+, CD56+, de tipo NK y capacidad citotóxicas mediada por la vía perforina/granzima B, siendo
activadas por el medicamento en unión no covalente con complejos MHC/pép- tido, mientras que en la fase tardía se ha- cen presentes monocitos. Los linfocitos T también realizan la citotoxicidad a tra- vés de receptores de muerte celular del tipo Fas/Fas ligando, en que no se requie- re contacto celular directo para la des- trucción celular. El FasL puede destruir células que expresan receptores del Fas, mecanismo que explicaría la muerte de células distantes a las células T infiltran- tes o la muerte fulminante de muchas células en ausencia de infiltración celular. El CD95-ligando parece ser producido por los queratinocitos, probablemente en respuesta a señales de células T o ma- crófagos activados por el medicamento. El óxido nítrico participa en la apopto- sis y la necrosis pues se han detectado sintetasas en células inflamatorias de la unión dermoepidérmica (6-8).
DRESS:
Es posible la interrelación de facto- res constitucionales y adquiridos que alteran la capacidad de biotransforma- ción de metabolitos reactivos de la dro- ga, la infección activa por HHV-6 (reacti- vación o primoinfección), la producción de anticuerpos anticitocromo P450, y el desarrollo de la respuesta por célu- las T específicas. Se piensa que partici- pan mecanismos de hipersensibilidad III y IV, con un perfil de citoquinas dinámi- co que reflejaría cambios temporales en el balance Th1/Th2 responsables de la evolución clínica, con niveles iniciales
elevados de IL-5 (con actividad biológi- ca pro-eosinófilos). Para algunos autores es una forma de enfermedad del injerto contra el hospedero en la que la droga induce una respuesta inmune (6-8).
AGEP:
Las pústulas intraepidérmicas están rodeadas por células T CD4+y CD8+ activadas. Los queratinocitos, células T en la epidermis y clones de células T producen altos niveles de IL-8 que in- ducen reclutamiento de neutrófilos, que son las células predominantes dentro de las pústulas. Esta reacción representa un modelo de interacción entre células T y PMN.
Algunas erupciones medicamento- sas aparecen rápidamente después de la ingestión del medicamento y son lla- madas de tipo inmediato como urtica- ria y angioedema. Otras aparecen ho- ras o días después de la ingestión de la droga; son denominadas reacciones de tipo retardado y comprenden un am- plio espectro clínico e histopatológico que se manifiesta como exantema, le- siones ampollosas y pustulosas. La se- veridad de la erupción depende de la intensidad y tipo de reacción inmune y de los órganos afectados. Las erupcio- nes severas constituyen el 2% e inclu- yen eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica, reacción (rash) por drogas con eosinofilia, síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantemática aguda gene- ralizada (AGEP). Ciertos parámetros de
laboratorio indican un curso clínico más severo como elevación de enzimas he- páticas y proteína C reactiva, eosinofilia y linfocitos atípicos circulantes (6-8).
Síndrome de stevens-johnson/ necrolisis epidérmica tóxica (SJS/NET)
Son parte del mismo espectro. El SJS se caracteriza por estomatitis ero- siva febril, compromiso ocular severo, y erupción diseminada de máculas erite- matosas o purpúreas, a veces con cen- tro necrótico, y lesiones en diana atípi- cas que afectan dos o más mucosas. La NET (síndrome de Lyell) se caracteri- za por pérdida rápida de la epidermis debido a necrosis que deja una super- ficie escaldada. Los casos con despren- dimiento epidérmico menor del 10% se consideran SJS, aquellos mayores del 30%, como NET, y entre el 10-30%, se consideran superposición. En niños la tasa de mortalidad es menor del 5%, a diferencia de los adultos que es del 5% para el SJS y 30% para la NET, y se debe a falla multiorgánica o sepsis por S. au- reus y Ps.aeruginosa. Se utiliza un índi- ce de pronóstico combinado (SCOR- TEN) que incluye: edad (mayor de 40 años), presencia de cáncer, taquicardia (más de 120 latidos/min.), separación epidérmica inicial (mayor del 10%), ni- trogenados (mayor de 28 mg/dL), glu- cosa sérica (mayor de 252 mg/dL) y bicarbonato (mayor de 20 mEq/L). La presencia de dos o más criterios em- peora el pronóstico. Los medicamentos
están implicados entre el 65-95% y los de mayor riesgo estimado incluyen an- tibióticos (penicilina, amoxicilina, ampi- cilina), sulfonamidas, anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepi- na), AINES (oxicames), beta-lactámicos y alopurinol. Los principales diagnósti- cos diferenciales son eritema multifor- me, erupciones pustulosas neutrofílicas (psoriasis tipo von Zumbusch y AGEP), dermatosis ampollosas (quemaduras, erupción fija medicamentosa ampollo- sa generalizada y autoinmunes: penfigoi- de ampolloso, dermatitis ampollosa por IgA lineal, lupus eritematoso ampolloso, y pénfigo paraneoplásico), síndrome es- tafilocóccico de piel escaldada (SSSS) y eritrodermias (6-8).
Reacción (RASH) por drogas con eosinofilia y síntomas sistemicos (DRESS)
En su forma completa se presenta erupción severa, fiebre, linfadenopatías, hepatitis (50%), anomalías hematológi- cas con eosinofilia y linfocitos atípicos (marca biológica) y otras manifestacio- nes viscerales como nefritis intersticial (10%), y, con menor frecuencia, carditis, neumonitis y tiroiditis, dos a seis sema- nas después de iniciar la medicación. La erupción cutánea es polimorfa, inicial- mente morbiliforme en rostro, tronco superior y miembros superiores, que se hace infiltrada e indurada, con ede- ma facial (especialmente periorbitario) y dermatitis exfoliativa, frecuentemen- te con púrpura y unas pocas vesículas y
ampollas tensas y pequeñas pústulas fo- liculares y no foliculares, con afectación de mucosas. El compromiso visceral lle- va a una tasa de mortalidad del 10%. Se deben cumplir dos o más criterios diag- nósticos: Erupción cutánea, anomalías hematológicas (eosinofilia o linfocitos atípicos), compromiso sistémico (ade- nopatías > 2 cm o hepatitis o nefritis o neumonitis intersticiales o carditis). Los principales medicamentos son agentes antiepilépticos aromáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), sulfona- midas, alopurinol, sales de oro, AINES, bloqueadores de canales de calcio, an- tirretrovirales, metronidazol, fluoxetina, dapsona y minociclina. Los diagnósticos diferenciales principales son SJS/NET, AGEP, eritrodermia, vasculitis, linfoade- nopatía angioinmunoblástica e infección viral aguda (HIV, HHV-6 y EBV), síndro- me hipereosinofílico y enfermedad de Still (6-8).
Pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP)
El inicio es súbito, con fiebre alta (39°C), acompañado o precediendo una erupción eritematoedematosa ge- neralizada, que en 24 horas se cubre por numerosas pústulas pequeñas no foliculares, ocasionalmente coalescen- tes, principalmente en pliegues mayores, produciendo extensa separación super- ficial con signo de Nikolski positivo y descamación secundaria en grandes lá- minas con resolución espontánea en 10 a 15 días. Otras características incluyen
edema facial, púrpura en piernas, vesícu- las o ampollas, algunas lesiones en diana atípicas, erosiones en la mucosa oral, y neutrofilia y eosinofilia leve a moderada en un tercio de los casos. Usualmente no hay compromiso visceral y el pro- nóstico es bueno. Más del 50% de los casos se debe a aminopenicilinas y ma- crólidos; a otros antibióticos como ce- falosporinas, imipenem, fluoroquinolo- nas, isoniazida, vancomicina, minociclina y doxiciclina, y en unos pocos casos a cloroquina, hidroxicloroquina, terbinafi- na, nistatina, antagonistas de los canales del calcio y paracetamol. Los principales diagnósticos diferenciales son psoriasis pustulosa aguda tipo von Zumbusch, erupciones pustulosas, neutrofílicas, DRESS, enfermedad de Sneddon-Wil- kinson y NET (6-8).