supramoleculares 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 5 10 15 20 % d e l ib erac ió n d e C A S 2 Tiempo (h) % de li be ra ción de C AS2 Tiempo (h) 0 1 2 3 4 5 6 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Duodeno Íleon % d e l ib erac ió n d e C A S 2 Tiempo (h) pH 1,2 pH 6,5 pH 8,0 Estómago
Figura 51.- Curvas de liberación de ACS 2 A) a temperatura controlada (37°C) y B) a pH y temperatura
controlada. Hidrogel % de liberación Control temperatura % de liberación Control pH ACS 2 17,45 ± 2,42 32,01 ± 3,48 ACS 3 18,49 ± 1,78 34,01 ± 2,12 ACS 6 14,51 ± 2,57 24,42 ± 3,12 ACS 7 15,39 ± 3,12 25,07 ± 2,89 A B
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Se llevó a cabo la aplicación del modelo difusional de Peppas-Korsmeyer 132 en los estudios de hinchado y liberación de las ACS seleccionadas, con la finalidad de determinar los parámetros y mecanismos asociados al transporte de las moléculas bioactivas y del solvente.
En función del modelo matemático de Peppas-Korsmeyer, el coeficiente n se relaciona con los diferentes mecanismos posibles asociados al transporte de un soluto dentro como fuera de la matriz. Los valores de n iguales a 0,5 o menores indican un transporte de tipo Fickiano, mientras que valores de n entre 0,5 y 1,0 se encuentran relacionados con transportes anómalos o mixtos, que implican la difusión Fickiana y un transporte asociado al proceso de erosión de la matriz polimérica. Finalmente, si n es igual o mayor a 1 implica que el proceso difusional está dominado por la erosión de la matriz polimérica 132, 194.
En la tabla 19 se presentan los resultados obtenidos para la aplicación del modelo en la curva de hinchado a temperatura controlada, en donde el mecanismo está controlado por difusión del solvente en la matriz polimérica.
El parámetro n en la liberación de las ACS seleccionadas, fue similar para todas las moléculas en estudio, en donde se observa que la liberación de las moléculas bioactivas está controlada por la erosión de la matriz polimérica, que se relaciona con lo observado en la zona que emula a la fracción del íleon.
Tabla 19: Parámetros del modelo difusional de Peppas-Korsmeyer determinados para el proceso de
hinchado y liberación de ACS seleccionadas de hidrogeles supramoleculares.
Hidrogel Mezcla H 2O/DMSO T = 37° C pH controlado T = 37° C n k R 2 n k R 2 Hinchado 0,15 0,44 0,985 - - - ACS 2 0,86 0,23 0,990 0,88 0,27 0,981 ACS 3 0,76 0,31 0,982 0,81 0,21 0,992 ACS 6 0,80 0,27 0,985 0,87 0,25 0,980 ACS 7 0,81 0,33 0,986 0,83 0,28 0,987
86
Se obtuvo un valor del parámetro K cercano a 0,3 para el proceso de hinchado y liberación de las ACS seleccionadas. Este valor corresponde a una constante de carácter cinético la cual está determinada por las características estructurales y geométricas de la matriz polimérica. Por lo que, era de esperar que el valor fuese similar en todos los casos, ya que la preparación de los hidrogeles supramoleculares fue igual en todos los estudios.
Los hidrogeles supramoleculares formados permiten la liberación controlada de las amido cumarinas sustituidas, permitiendo el uso de estos sistemas para el transporte de compuestos biactivos con baja solubilidad en medios acuosos. Donde la máxima liberación ocurre en las condiciones de pH que emulan al íleon, por degradación de la matriz polimérica.
Por otra parte, no se ha descrito en literatura la formación de hidrogeles supramoleculares con fracciones homopoliméricas de alginato de sodio de peso molecular conocido. Esto último posibilitaría la generación de sistemas de libración contralada con alta reproducibilidad en la estabilidad del sistema y la liberación de los compuestos encapsulados.
5.17.- Discusión general
En general, se encontró que las amido cumarinas sustituidas presentaron un mecanismo de oxidación irreversible que implica la formación de especies radicalarias centradas en carbono. En donde, las ACS hidroxiladas presentaron menores potenciales de oxidación asociado a la capacidad antioxidante.
En cuanto a la actividad frente al parásito de Trypanosoma cruzi, se encontró que la introducción de grupos aromáticos a la estructura básica de la amido cumarina disminuye la potencia de los compuestos. Asimismo, la introducción de grupos hidroxilo a la estructura de básica de la cumarina disminuye la actividad de las ACS. Cuyo mecanismo de acción parecería estar relacionado con función mitocondrial, generando estrés oxidativo en el parásito de T. cruzi. Por lo que, una estrategia para el diseño de cumarinas con mayor actividad tripanocida sería la incorporación de grupos generadores de estrés oxidativo en medios biológicos a la estructura básica de la amido cumarina en posición 4. Así como también, cambio en la posición del grupo amida a la posición 4 y grupo nitro en posición 3 con la finalidad de facilitar la reducción del grupo nitro por el efecto atractor de electrones de la α-pirona.
87
Figura 52.- Diseño de cumarinas con actividad tripanocida potencial en función a los antecedentes
obtenidos.
Por otra parte, la formación de complejos de inclusión aumentó la actividad de las ACS frente la forma epimastigote de T. cruzi asociado al aumento de la difusión en membrana en relación con las ACS libres. Este tipo de sistema permitiría aumentar la biodisponibilidad de drogas con actividad tripanocida cuya limitación en el uso potencial es la baja solubilidad en sistemas acuosos.
Además, la generación de hidrogeles supramoleculares diseñados a partir de polisacáridos con estructura molecular conocida permite aumentar la capacidad de administración de compuestos los compuestos lipófilos. Adicionalmente, este tipo de sistema permite la liberación controlada de compuestos bioactivos, a través de un material polimérico biodegradable sensible a cambios de pH con aplicación potencial en biomedicina.
88
6.- Conclusiones• La caracterización electroquímica de las ACS indicó que el mecanismo de oxidación ocurre por un proceso irreversible que implica la generación de especies radicalarias centradas en carbono. Además, se encontró que las ACS hidroxiladas presentaron baja capacidad antioxidante debido a la poca labilidad del átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo. En donde, los ensayos antioxidantes clásicos son una buena estrategia de predicción de la actividad antioxidante a nivel celular.
• El posible mecanismo tripanocida de las ACS está relacionado con la generación de estrés oxidativo por disfunción mitocondrial en el parásito de T. cruzi. En donde, los grupos aromáticos enlazados a la amida disminuyen la actividad de las ACS, al igual que la introducción del grupo hidroxilo. También, se encontró que las ACS fueron más activas sobre la forma infectiva del parásito de T. cruzi posibilitando el uso potencial de derivados más activos de estos compuestos. El diseño de compuestos de este tipo podría involucrar la introducción de grupos sustituyentes con baja lipofília enlazados a la amida y grupos generadores de estrés oxidativo como el grupo nitro enlazado a la α-pirona.
• Tal como se propuso en la hipótesis la formación de complejos de inclusión con 6-NH2-β-CD aumentó de la solubilidad en medio acuoso y la potencia tripanocida de las ACS, manteniendo la actividad citotóxica en células de mamífero. El uso de complejos de inclusión de compuestos con similitud estructuras a las ACS, permitiría la evaluación de potenciales agentes tripanocidas de alta lipofília.
• La utilización de homopoli-L-guluronato de sodio de Durvillaea antarctica, conllevo a la obtención reproducible del glicoconjudado con 6-NH2-β-CD. En donde factores como el peso molecular y la composición del polisacárido deben ser conocidas para la reproducibilidad del método.
• Los hidrogeles supramoleculares preparados a partir del glicoconjugado de bloques GG con 6- NH2-β-CD permite la encapsulación y liberación controlada por el pH de las ACS, posibilitando el uso potencial de estos sistemas en la administración de fármacos antichagásicos lipofílicos.
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Glosario6-NH2-β-CD mono-6-desoxi-6-amino-β-ciclodextrina
AAC Actividad antioxidante celular
ABAP 2,2´-Azobis (2-metilpropionamidina) dihidrocloro
Ag/AgCl Plata/Cloruro de Plata
ATP Adensin trifosfato
BNZ Benznidazol
CCCP Carbonil-cianuro-m-clorofenilhidrazona
DMF Dimetildormamida
DMPO 5,5- dimetil-1-pirrol-N-oxido
DMPOX DMPO en su forma oxidada
DMSO Dimetilsulfóxido
EDC Carbodiimida
Epa Potencial de pico anódica
ERN Especies reactivas de nitrógeno
ERO Especies reactivas de oxígeno
Fl Fluoresceína
H2DCF-DA Diacetato de 2’,7’-dihidrodiclorofluoresceína
Ipa Intensidad de pico anódica
IR-TF Espectroscopía de infrarrojo con transformada de Fourier
MTT 3-(4,5-Dimetilltiazol-2-il)-2,5-Difeniltetrazolio Bromuro
NADH Nicotinamida Adenina Dinucleótido Reducido
NADPH Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato Reducido
NFX Nifurtimox
NHS N-hidroxisuccinimida
PBS Amortiguador fosfato salino
PPh3 Trifenilfosfina
PTBA Perclorato de tetrabutil amonio
p-Ts cloruro de p-toluensulfonilo
Py Piridina
REE Resonancia de Espín Electrónico
RMN Resonancia magnética nuclear
ROS Especies reactivas de oxígeno
RPMI 1640 Medio de cultivo Roswell Park Memorial Institute
SDS Dodecilsulfato de sodio
SFB Suero fetal bovino
TMRE éster metilico de tetrametilrodamina
Trolox ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxilico
VC Voltametría Cíclica
VPD Voltametría de pulso diferencia
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