Establish patterns in the framework using experts’ and participants’

Bruno Sangro Gómez-Acebo

Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, Pamplona

El tratamiento del HCC es probablemente una de las áreas más complejas y debatidas de la Hepatología, fundamentalmente por dos motivos: la variedad de procedimientos terapéuticos disponibles y la escasa base científica para el empleo de muchas de ellas. Además, en comparación con otros tumores frecuentes como la mama, el pulmón o el colon, el debate es tanto mayor cuanto más precoz es el estadio tumoral. Por todo ello, y esta es una de las principales conclusiones a la que recientemente llegó un panel de expertos de diversas disciplinas convocado por la AEEH, el tratamiento de los pacientes con HCC, en cualquier estadio evolutivo, se debe llevar a cabo en grupos multidisciplinares asentados en centros de referencia en los que participen todas las especialidades involucradas: hepatología/gastroenterología, radiología diagnóstica e intervencionista, cirugía, anatomía patológica y oncología médica (cita consenso).

El HCC es un tumor relativamente frecuente en el sur de Europa con una incidencia de 5-10 casos/100.000 habitantes y año. Asentando habitualmente sobre una hepatopatía crónica de origen alcohólico o viral, el riesgo de HCC varía según el grado de afectación hepática, siendo menor al 1% anual en pacientes con hepatitis crónica sin fibrosis significativa y hasta un 3-7% anual en el paciente cirrótico. Por ello, los pacientes cirróticos deben participar en programas de cribado mediante ecografía abdominal realizada cada 6 meses por personal experto. En el paciente cirrótico en programa de cribaje, es posible establecer el diagnóstico no invasivo de HCC si un nódulo muestra una intensa captación de contraste en fase arterial seguida de lavado precoz en fase portal o venosa en una técnica de imagen dinámica (ecografía, RM o TC con contraste). Si el tamaño del nódulo está entre 1 y 2 cm, este patrón vascular específico debe confirmarse en dos pruebas de imagen con el fin de evitar falsos diagnósticos. Estos criterios no sirven para el diagnóstico de nódulos menores de 1 cm o en pacientes no cirróticos. En estos casos o en caso de duda, se debe confirmar el diagnóstico mediante biopsia teniendo en cuenta que una biopsia negativa, no descarta definitivamente el diagnóstico de HCC.

A pesar del establecimiento de programas de cribaje de pacientes cirróticos, de los notables avances habidos en la selección de los pacientes quirúrgicos y en el desarrollo de técnicas de tratamiento percutáneo, solo un 30% de los pacientes es diagnosticada en estadios en los que estos tratamientos de intención curativa son aplicables.

Desde el mismo momento de la sospecha diagnóstica surge la necesidad de disponer de ideas claras sobre la actitud terapéutica más adecuada. Sin embargo y a pesar de los avances notables en el tratamiento de esta enfermedad, las ideas no siempre pueden ser claras. A ello contribuyen lo dispar de la evolución natural de unos y otros pacientes, la multiplicidad de alternativas terapéuticas y, sobre todo, la falta en muchos casos de pruebas concluyentes sobre la superioridad de un tratamiento frente a otro en una situación dada. Con la intención de aclarar conceptos, vamos a desgranar primero las características y resultados de las diferentes opciones terapéuticas para después delimitar actitudes aconsejables en las situaciones clínicas más frecuentes.

RESECCION

La resección hepática se ha considerado tradicionalmente el tratamiento más deseable para un paciente con HCC. Los resultados de las series quirúrgicas suelen variar según el origen geográfico, de forma que los resultados de las series orientales tienden a ser mejores que los generados en países occidentales. En cualquier caso, tan sólo un 5-10% de los pacientes con HCC son sometidos a resección hepática y eso en centros de referencia. La mortalidad en centros con experiencia debe ser inferior al 2%, y tanto la mortalidad como la morbilidad dependen de la experiencia del equipo quirúrgico y de la adecuada selección de los pacientes. Con respecto a los resultados (tabla 1), la supervivencia a 5 años está entre el 30 y el 40 % en la mayoría de las series amplias aunque la recidiva es muy frecuente a largo plazo (30-80%). Los principales factores que determinan la recidiva son la invasión vascular, la presencia de lesiones satélite, la ausencia de cápsula y la actividad inflamatoria del hígado remanente. Los factores más importantes que determinan un peor pronóstico vital son la invasión vascular, la mala función hepatocelular y la existencia de hipertensión portal clínicamente relevante. En muchos casos, la recidiva tardía son auténticos tumores de novo. De hecho, un reciente estudio de perfiles de expresión génica en pacientes resecados ha identificado una firma genética en el tejido no tumoral capaz de predecir el riesgo de recidiva.

Desde el punto de vista práctico, y como ocurre en general en cualquier cirugía hepática oncológica, la indicación de la resección quirúrgica depende de la cantidad y calidad del hígado remanente. Aunque algunas guías recomiendan limitar la indicación a los pacientes con tumores únicos de hasta 5 cm, existe numerosa evidencia en la literatura de que este límite es excesivamente estricto. De hecho, en una serie multicéntrica de 300 pacientes con HCC de más de 10 cm, la supervivencia a 5 años fue del 27%. Otra cosa bien distinta es la función hepática. La resección puede considerarse de entrada en el paciente Child-Pugh A sin

hipertensión portal aparente clínica, radiológica o endoscópica, y con un tumor que pueda resecarse con una hepatectomía económica. En el lado opuesto, debe descartarse siempre en los pacientes con estadío C de Child-Pugh o con hipertensión portal severa. Su papel en aquellos pacientes en situaciones intermedias (Child B con cirrosis compensada y susceptibles de resección económica) es más difícil de establecer, pero resulta evidente que los resultados obtenidos en centros de referencia hacen de la resección una posibilidad razonable en estos pacientes. En los últimos años, la embolización de la rama portal de los segmentos que van a ser resecados, que favorece la hipertrofia de los segmentos remanentes, se ha empleado con éxito para posibilitar una resección segura, tanto en pacientes cirróticos como no cirróticos. Algunos tratamientos adyuvantes como la radiación intrahepática, la inmunoterapia o los retinoides han demostrado en ensayos randomizados a pequeña escala capacidad para prevenir la recurrencia. Pero la evidencia científica es aún limitada para aconsejar su uso indiscriminado.

La experiencia inicial en el transplante hepático de pacientes con HCC reveló que los resultados eran malos cuando se trataban pacientes con enfermedad avanzada, no resoluble con otros métodos, pero no cuando los tumores eran un hallazgo incidental. En la última década ha quedado claro que, cuando la elección del paciente es adecuada, el transplante ofrece la mejor supervivencia a largo plazo (tabla 1), lo que no extraña en tanto en cuanto elimina radicalmente el tumor y las frecuentes micrometástasis intrahepáticas, suprime el riesgo de neocarcinogénesis e impide las complicaciones de la cirrosis subyacente. Los principales factores que determinan el riesgo de recidiva tras el transplante son la invasión vascular, el tamaño del tumor, el número de nódulos y el grado de diferenciación. Por ello, los criterios actualmente más extendidos limitan la indicación para los pacientes con tumor único de 5 cm o menos, o bien aquellos con hasta tres nódulos de no más de 3 cm, y en cualquier caso sin invasión vascular o afectación extrahepática. En estas condiciones, la supervivencia de los pacientes con cirrosis no difiere según que tengan HCC o no lo tengan. El HCC viene suponiendo el 15% de todas las indicaciones de transplante en España. En los últimos años, distintos centros han publicado su experiencia favorable empleando criterios ligeramente más laxos que los antedichos. La heterogeneidad de dichos criterios expandidos y el carácter retrospectivo de las series hace que aún no se pueda efectuar una recomendación general sobre cuál es el límite idóneo. La regla de “hasta 7”, resultado del análisis más extenso realizado hasta la fecha por un grupo internacional con más de 1500 pacientes, que sitúa el límite de la indicación en aquellos pacientes en los que la suma del número de tumores y el diámetro de la lesión mayor no es superior a 7, supone probablemente la aproximación más rigurosa.

Uno de los avances importantes en el tratamiento del HCC ha sido el desarrollo de diversos procedimientos para la destrucción de tumores utilizando métodos físicos o químicos aplicados con mayor o menor sencillez por vía percutánea (tabla 1). El más extendido de todos en la década pasada fue la inyección de sustancias con capacidad necrotizante como el alcohol absoluto. Las complicaciones serias de esta técnica son raras y los resultados en términos de erradicación del tumor dependen del tamaño de la lesión de forma que se consigue en el 100% de los tumores de 2 cm o menos y en porcentajes menores de los tumores mayores. Una alternativa a la inyección de etanol que se ha impuesto en los últimos años es la destrucción del tumor mediante la aplicación de calor generado por radiofrecuencia. Se puede lograr la necrosis total en lesiones de hasta 5 cm, aunque la eficacia cercana al 100% se obtiene en los tumores de hasta 3 cm. Su principal limitación es la contraindicación en lesiones adyacentes a vasos sanguíneos o a la vía biliar. Recientemente, un metaanálisis con más de 600 pacientes ha demostrado que la supervivencia a 3 años es superior con radiofrecuencia que con inyección de alcohol, por lo que debe preferirse esta técnica cuando sea posible. Estudios randomizados han demostrado que, aunque la tasa de recurrencias es mayor, la supervivencia es similar a la obtenida tras la resección en pacientes seleccionados con tumores muy pequeños.

Las distintas variantes del procedimiento de embolización arterial se basan en dos características de la mayoría de los nódulos de HCC: su vascularización preferentemente arterial y su capacidad para retener el contraste oleoso Lipiodol, que ha generado la idea de que la mezcla con fármacos antineoplásicos puede permitir incrementar la disponibilidad de éstos en el tumor. Las variaciones en la técnica (cateterización superselectiva de una arteria nutricia o de la hepática común), en el agente embolizante (polvo o esponja de gelatina, polivinilalcohol, embosferas, coils metálicos), en el fármaco antineoplásico, o en la frecuencia de repetición del tratamiento hace de la embolización arterial un procedimiento no estandarizado. Aun cuando su efecto antitumoral es indudable y reconocido de antiguo, sólo recientemente un análisis sistemático de los ensayos randomizados ha confirmado su eficacia en términos de mejoría de la supervivencia de los pacientes (tabla 2). Aun así, la respuesta a la embolización arterial es muy dispar y debe considerarse sólo en los pacientes con buena función hepática y suficiente flujo portal y sin ascitis, y debe realizarse de la forma más selectiva posible.

Recientemente se han desarrollado partículas embolizantes que pueden alojar líquido en su interior y servir, por tanto, de vehículo de sustancias hidrosolubles como la adriamicina. Sin embargo, en un ensayo randomizado el empleo de estas partículas no ha mejorado la supervivencia con respecto a una quimioembolización convencional.

TRASPLANTE HEPATICO

ABLACION PERCUTANEA

RADIOTERAPIA

TRATAMIENTOS SISTEMICOS

COROLARIO

La irradiación externa de los tumores hepáticos se desechó tan pronto como se pudo comprobar la baja tolerancia del tejido hepático sano a la radiación. Sin embargo, el desarrollo de las técnicas de control espacial de la irradiación ha permitido demostrar que el HCC es radiosensible. El problema es cómo tratar selectivamente cuando el hígado alberga múltiples lesiones. El empleo con cierto éxito de una irradiación hepática relativamente poco selectiva como la inyección intraarterial hepática de Lipiodol que contiene I sentó la prueba de concepto de la idea terapéutica y el desarrollo de la tecnología de microesferas biocompatibles ha permitido contar con una herramienta adecuada.

La radioembolización consiste en la inyección intraarterial de microesferas que se cargan de itrio-90, un isótopo emisor beta cuya radiación tiene una penetrancia media en los tejidos de solo 2.5 mm. En el tratamiento del hepatocarcinoma no existen estudios que incluyan un grupo control no tratado o que recibiera microesferas no activas. Sin embargo, los resultados publicados de más de un centenar de pacientes tratados en las series más extensas son alentadores (tabla 2): respuesta bioquímica en más del 90% de los pacientes, remisiones radiológicas parciales en más un 30-40%, y control de la enfermedad (entendido como estabilización o remisión) en la práctica totalidad durante periodos a veces estimables. Es una técnica que puede aplicarse a pacientes con trombosis portal siempre que tengan buena función hepática, un subgrupo en el que hasta la fecha estaba contraindicado el tratamiento locoregional.

El hepatocarcinoma es un tumor muy poco quimiosensible. Las tasas de respuesta objetiva utilizando fármacos tradicionales, como la adriamicina o el cisplatino, son muy bajas y ensayos randomizados no han mostrado generalmente efecto antitumoral relevante (tabla 2). Como en otras áreas de la oncología en las que la quimioterapia tradicional fracasó en prolongar la supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada, en la última década diversos “agentes dirigidos” o agentes biológicos han sido probados en el tratamiento del HCC. Estos términos definen a aquellos fármacos que no pretenden eliminar indiscriminadamente las células que se dividen, sino que pretenden modificar un aspecto específico de la biología de una célula maligna, generalmente una alteración funcional presente en la célula cancerosa y no en las células sanas. Uno de estos agentes es sorafenib, una molécula pequeña que sobre las células tumorales ejerce un efecto antiproliferativo (inhibiendo la vía de señalización intracelular de la RAF-kinasa) y sobre las células de los vasos tumorales ejerce un efecto antiangiogénico (bloqueando las señales procedentes de los receptores de VEGF y PDGF). Sorafenib ha demostrado tener un perfil de seguridad bueno, de forma que los efectos secundarios más frecuentes como el síndrome mano-pie, la astenia y la diarrea (que aparecen en un 30-40% de los pacientes) son severos en menos del 10% de los casos. Y ha demostrado en dos ensayos clínicos randomizados a gran escala, que prolonga la supervivencia de los pacientes con HCC avanzado y Child A de manera significativa (aproximadamente un 40%). Esto ha supuesto un cambio radical en el tratamiento del HCC por varios motivos, pero fundamentalmente por dos: ha introducido por vez primera un agente sistémico eficaz y supone la demostración de que la acción de los agentes biológicos deben ser investigada en esta enfermedad. De hecho, otros inhibidores de acción múltiple como sunitinib o brivanib se encuentran en distintos estadios de investigación clínica.

Ninguna evidencia

Con esta variedad de elementos terapéuticos no es raro que puedan surgir dudas a la hora de elegir el mejor tratamiento para cada paciente concreto. Para esta tarea se debe tener siempre en cuenta que el pronóstico depende de la evolución de la enfermedad de base tanto como de la respuesta del tumor al tratamiento. Las guías de tratamiento occidentales, incluida la de la Asociación Española para el Estudio del Hígado, ofrecen orientaciones terapéuticas para los diferentes estadios, utilizando preferentemente la clasificación BCLC. Pero es importante entender que ningún algoritmo puede suplir al correcto juicio clínico en el tratamiento de un paciente concreto. En la tabla 3 se resumen las herramientas terapéuticas disponibles, sus poblaciones diana y los niveles de evidencia de su eficacia en dicha población. Para el paciente no cirrótico, la resección debe considerarse el tratamiento ideal y, en los casos inicialmente no resecables, cabe intentar cualquier procedimiento que la posibilite desde el tratamiento del tumor hasta la embolización portal. Cuando de ninguna forma resulta posible, es razonable intentar la paliación mediante terapias locoregionales si la enfermedad es limitada y recurrir al sorafenib cuando la enfermedad es diseminada. En el paciente cirrótico, por el contrario, el primer pensamiento debe dirigirse al trasplante y por ello la consulta al centro de trasplante debe ser inmediata. Si el paciente no cumple los criterios establecidos en cada centro y la enfermedad está en un estadio precoz, la valoración de resección o ablación percutánea debe hacerse teniendo en cuenta el balance riesgo-beneficio individual, y siempre contando con la experiencia de los respectivos equipos. Si el tumor no es precoz, y siempre que la cirrosis no esté descompensada, el tratamiento locoregional es el preferible en estadios intermedios y el sorafenib en estadios avanzados. Los pacientes con cirrosis descompensada deben recibir el mejor tratamiento de soporte.