Evaluation of Economic Indicators

Cada componente del sistema reproductivo masculino, incluidos los testículos, el tracto reproductivo interno, los órganos accesorios, el pene y el cerebro, deben de trabajar satisfactoriamente en las diferentes etapas de la evolución del individuo para asegurar su fertilidad. El desarrollo normal del tracto reproductivo masculino podría dividirse en cinco periodos (fetal, neonatal, infancia, pubertad y edad adulta), definiéndose cada uno de ellos por cambios histológicos, anatómicos y en las actividades hormonales y de los niveles de testosterona (Figura 7) (Woodruff et al.,

2010).

Figura 7. Resumen de los principales eventos del desarrollo reproductivo masculino. Reproducido de Woodruff et al., 2003.

80 Es importante señalar la importancia y contribución de cada uno de estos periodos para una normal función reproductiva en la edad adulta. Así por ejemplo, el pene crece durante la etapa fetal y neonatal, pero especialmente durante la pubertad (George & Wilson, 1994; Brown et al., 1999). Este crecimiento depende y coincide con altos niveles de testosterona en el cuerpo. Una hipótesis que se viene investigando basada en experiencia clínica, sugiere que es necesaria una actividad androgénica en los tres periodos para confirmar un tamaño normal del pene en el varón, aunque, deficiencias tempranas en el crecimiento podrían ser corregidas durante la pubertad (Bin-Abbas et al., 1999). El proceso de masculinización del tracto reproductivo tiene lugar en etapas fetales tempranas que son anteriores al proceso de maduración cerebral (Cohen-Bendahan et al., 2005; Welsh et al., 2008), indicándonos el dilatado periodo que necesita el cerebro para el desarrollo del complejo proceso de masculinización. El desarrollo de las células germinales se produce en la etapa fetal y en la pubertad, aunque los procesos no son similares en ambos periodos (Gaskell et al., 2004; Mitchell et al.,

2008). Existen tres estados principales en el desarrollo del sistema reproductivo masculino. En primer lugar, la organización del sistema reproductivo que comienza en la etapa fetal pero se alarga hasta el periodo neonatal. En segundo lugar, el desarrollo y la activación del sistema reproductivo los cuales se originan en la pubertad. Y finalmente, toda la activación y el mantenimiento del sistema reproductivo que corre a cargo del resto de la edad adulta.

Periodo fetal

Es la etapa más importante en la cual se va a determinar el desarrollo reproductivo que el hombre tendrá en el futuro, así como su función reproductiva. Es el periodo en el cual existe mayor probabilidad de que ocurran fallos ya que el sistema reproductivo comienza a ordenarse y establecerse (Sharpe et al., 2006). Si la organización queda incompleta en este periodo, el desarrollo, la activación y el mantenimiento del sistema reproductivo podrían verse afectados más tardíamente. Durante este periodo se distinguen tres procesos principales la diferenciación testicular o sexual, la masculinización del feto y el desarrollo testicular. La diferenciación testicular o sexual comienza con unos primeros testículos reconocibles a las aproximadamente siete semanas de gestación (Krone et al., 2007). Antes de que esto

81 ocurra, tanto el feto masculino como el femenino poseen conductos de Müller, conductos de Wolff y tubérculo genital.

En el proceso de masculinización, tiene en primer lugar la diferenciación de las células de Sertoli, lo cual inicia la formación de los testículos (Sharpe et al., 2006). No obstante, el fenotipo masculino no se desarrolla automáticamente. Los testículos diferenciados deben producir tres hormonas, las cuales inducirán la masculinización a través de los órganos reproductivos internos y externos, del cerebro y del resto del cuerpo. Estas hormonas son: la hormona antimulleriana (AMH), el factor similar a la insulina tipo 3 (INSL3) y la testosterona. En las células de Sertoli e inmediatamente después de su diferenciación, se produce la síntesis y secreción de la AMH (Sharpe et al., 2006). Después se transporta a los conductos de Müller, induciendo la regresión de estos. La función de la INSL3 es regular el descenso trans-abdominal y postnatal de los testículos, aunque ésto sólo ha sido confirmado en estudios con ratones (Adhamie et al.,

2004; Kawamura et al., 2004). La testosterona es la hormona más importante producida en los testículos en la etapa fetal, y principal responsable del proceso de masculinización corporal (Figura 8) (Sharpe et al., 2006). La enzima 5α-reductasa realiza la conversión de testosterona en DHT. Existen dos tipos de esta enzima. La tipo 1 se expresa en el cerebro y piel principalmente, mientras que la tipo 2 se expresa en el seno y el tubérculo urogenitales (Sultan et al., 2001). La testosterona también se convierte en estradiol por la enzima aromatasa cuando se une a los receptores estrogénicos (ER). Sin embargo, esta conversión es menos importante que la conversión a dihidrotestosterona (DHT) (Schwarz & McCarthy, 2008).

La alteración del proceso de masculinización es relativamente frecuente (Toppari et al.,

2001; Boisen et al., 2005). Los desórdenes congénitos más importantes son criptorquidismo (fallo en el descenso de los testículos hasta el escroto) e hipospadia (cuando la apertura de la uretra no se encuentra en el medio del final del pene) (Wang & Baskin, 2008). Ambos están considerados como manifestaciones de lo que se conoce como Síndrome de Disgenesia Testicular (SDT), que incluye desórdenes en adultos tales como recuento espermático bajo y presencia de células testiculares cancerígenas (Skakkæbek et al., 2001). Todos estos desórdenes tienen un origen fetal común que se manifiestan a la hora del nacimiento o bien durante la pubertad.

82 desarrollado en ratones para entender mejor los orígenes fetales de los desórdenes del SDT y el mal funcionamiento de la masculinización (Figura 8) (Welsh et al., 2008).

La masculinización no es un estado que se alcance de forma instantánea, sino el resultado de un largo proceso de maduración. La diferenciación de las estructuras reproductivas por la acción de los andrógenos ocurre dentro de la ventana programada entre las 8 y 12 semanas de gestación en humanos probablemente (Welsh et al., 2008). Una importante implicación es que el criptorquidismo y la hipospadia, así como el tamaño de los órganos sexuales accesorios y la longitud final del pene, pueden ser resultado de una acción androgénica deficiente durante esta ventana de programación. La distancia anogenital (DAG) también sería programada dentro de esta ventana mediante acción androgénica. Esto explicaría por qué una DAG corta se asocia con criptorquidismo e hipospadia en ratones (Mendiola et al., 2011).

Figura 8. Cronología del desarrollo genital y tracto reproductivo en el feto masculino. Reproducido de Woodruff et al. 2003

83 Los testículos se desarrollan en el periodo fetal después de su diferenciación. Los cambios más importantes son el incremento en el número de células de Sertoli, la expansión y diferenciación de las células germinales, y el descenso de los testículos a través del abdomen y la pelvis para finalmente situarse en la base del escroto. La proliferación de las células de Sertoli y de las células germinales se produce tan pronto como tiene lugar la diferenciación testicular y continúa en el periodo neonatal (Sharpe

et al., 2003). En el caso de las células germinales, se producen cambios en este mismo periodo que incluyen la pérdida de expresión de factores pluripotenciales y procesos asociados con la maduración de las células germinales (Gaskell et al., 2004). Durante el periodo fetal, una producción baja de andrógenos por parte de los testículos podría desencadenar en un número reducido de células de Sertoli y, consecuentemente, en un recuento espermático bajo, si este déficit no se ve compensado con una producción extra de estas células durante otros periodos (Sharpe & Skakkebæk, 2008). El descenso de los testículos es un evento fetal que se desarrolla en dos pasos, el cual conduce a los testículos al escroto para una normal espermatogénesis (Amann et al., 2007). En la fase trans-abdominal, la INSL3 y los andrógenos conducen los testículos desde el riñón a la zona inguinal. Mientras que en la fase trans-inguinal, los testículos son conducidos desde la pelvis hasta el botón del escroto regulado solo por los andrógenos. Una alteración en la producción y/o acción de los andrógenos en la segunda fase podría causar criptorquidismo. Además, en ratones, esta segunda fase está regulada por los andrógenos dentro de lo que se conoce como la ventana programada de la masculinización, a pesar del tiempo considerable que existe entre esta ventana y la propia fase.

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Periodo neonatal e infancia Periodo neonatal (0-6 meses)

En este periodo se activa el eje hipotalámico-pituitario, incrementando así los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH) (Mann & Fraser, 1996). En bebés varones, se ha asociado con la estimulación de células de Leydig y un incremento de los niveles de testosterona. Continúa la proliferación de las células de Sertoli así como el crecimiento en longitud del pene. Sin embargo, no se sabe si los efectos de la masculinización de la testosterona afectan al cerebro en este periodo.

Infancia y niñez (6 meses – 12 años)

Este es el periodo de inactividad reproductiva y testicular o el periodo menos activo, porque el desarrollo y proliferación de las células germinales, así como la secreción de testosterona durante la noche cuando se activa la secreción pulsátil de HL principalmente, ocurre a muy bajos niveles (Chemes et al., 2001; Grumbach et al., 2002). Las células de Sertoli de nuevo proliferan en ese periodo, aunque no se sabe exactamente en qué momento. El daño a las células germinales, por ejemplo cuando un niño requiere terapia o tiene cáncer, puede resultar en una pérdida completa de células germinales y la consecuente esterilidad en la edad adulta (Brougham et al., 2003).

Pubertad y edad adulta

El periodo de la pubertad se define por una gran actividad del eje hipotalámico- pituitario y un incremento en la secreción de la HL en comparación con la infancia (Grumbach et al., 2002). Los niveles de testosterona juegan un papel muy importante en este periodo para diferenciar e incrementar el número de células de Leydig, para estimular el crecimiento del pene así como de la próstata, las vesículas seminales, el epidídimo y los vasos deferentes. Además, los niveles de andrógenos tienen un efecto a través del cuerpo, especialmente en el cerebro, activando la salud y el comportamiento sexual (Gooren & Kruijver et al., 2002). Sin embargo, el evento más importante en la pubertad es el efecto de los niveles de testosterona sobre las células de Sertoli para producir la espermatogénesis. El descenso de los testículos hasta el botón escrotal es esencial para la espermatogénesis y la regulación hormonal, ya que la producción de espermatozoides se verá deteriorada si los testículos no se encuentran correctamente

85 posicionados. Durante la pubertad, las células de Sertoli comienzan a expresar los receptores androgénicos, los cuales se consideran un signo de la maduración de dichas células (Sharpe et al., 2003). La espermatogenesis está regulada por la FSH que está producida en la glándula pituitaria, producida a su vez por la testosterona producida en los testículos por las células de Leydig (Sharpe et al., 1994). Se necesitan mayores niveles de testosterona en los testículos respecto a los niveles de la hormona en sangre, para que se complete todo el proceso. La edad adulta es la siguiente etapa tras la puberta. En dicha etapa es importante mantener la actividad de los testículos y de otros órganos reproductivos, con el fin de consolidar la fertilidad y la salud normal reproductiva del individuo durante el resto de su ciclo reproductivo (Sharpe & Skakkebæk, 2008).

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I.2.2. 2. Espermatogénesis

El proceso por el cual la espermatogonia macho se convertirse en espermatozoides maduros se denomina espermatogénesis (Figura 9). En este complejo proceso, las células madre primitivas totipotentes se dividen para producir células hijas, que, en aproximadamente 70 días, madurarán convirtiéndose en espermátidas. La espermatogénesis implica tanto la mitosis como la meiosis, y está regulada por la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) de la pituitaria anterior (Karpenko et al., 2007).

Las células germinales que migran desde el saco vitelino a los testículos durante la embiogénesis inicial se convierten en células progenitoras espematogénicas, denominadas espermatogonias. Las espermatogonias, son células diploides que se localizan en la parte externa de los túbulos seminíferos. En una primera etapa, la espermatocitogenesis, encontramos tres tipos funcionales de espermatogonias, tipos Ad (oscuro), Ap (pálido) y B (Paniagua et al., 2002). Las células tipo Ad son el grupo inicial de espermatogonias que sólo se dividen si hay una reducción drástica de espermatogonias. Las espermatogonias tipo Ap producen clones de sí mismos por división mitótica, y más tarde, se diferencian en espermatogonias tipo B. Las espermatogonias tipo B producen los espermatocitos primarios (células intermedias diploides) por mitosis. Durante la pubertad, el espermatocito primario diploide (2n) entra en meiosis I y se dividen para convertirse en dos espermatocitos secundarios haploides (n). Tras la meiosis II, y en menos de dos días, los espermatocitos secundarios darán lugar a cuatro espermatozoides secundarios (n) conectados entre sí a través del citoplasma (Fox 2008). La disposición celular de en pared del túbulo seminífero es distinta para cada tipo celular. Las espermatogonias y espermatocitos primarios se encuentran en la parte externa del tubo, mientras las espermátides y los espermatozoides maduros se localizan el lado del tubo orientado hacia la luz (Fox 2008) (Figura 9). La siguiente etapa es la espermiogénesis (Figura 9). En ésta, la FSH actúa sobre las células de Sertoli para facilitar la última etapa de maduración espermática, siendo dependiente de la acción de los andrógenos de dichas células (Karpenko et al., 2007). Se produce una gran compactación de la cromatina que hace que la forma del núcleo cambie, seguido de la paración del flagelo, la reducción del citoplasma y la aparición del acrosoma (Fox SI 2008).

87 Las espermátidas se han convertido en espermatozoides maduros y móviles y son liberados a la luz del túbulo seminífero, proceso denominado espermiación. Después, se produce la activación de la proteína CatSper, localizada en la cola de los espermatozoides, para desarrollar la motilidad progresiva de los espermatozoides, dentro del epidídimo. Esta proteína es como un canal de iones Ca2+ que permite que el

Figura 9. El proceso de la espermatogénesis. Extraído de Tortora & Derrickson, 2006.

AMPc genere un flujo de Ca2+. Este paso es crucial para la maduración del esperma en términos de movilidad. La movilidad se alcanza cuando los espermatozoides pasan a través de la cabeza del epidídimo, mientras que la capacidad fertilizante se adquiere

88 cuando pasan a través del cuerpo de la cabeza (Johnson et al., 1998). Los espermatozoides deben ser protegidos del sistema inmune y del ataque oxidativo. El epidídimo ofrece la protección necesaria a travás de la barrera sanguínea del epidídimo y la existencias de enzimas antioxidantes como la catalasa, la superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPX) y glutatión reductasa (GRD).

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