Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.
Diarrea. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles
fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos estándar (ej. loperamida). La NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de ≥ 10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (ver sección 4.2).
Deshidratación. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con
anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Capecitabina y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las
modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver sección 4.2).
Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-
plantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de
capecitabina deben disminuirse. Cuando capecitabina y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del cisplatino.
Cardiotoxicidad. Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual
incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma (incluidos los casos muy raros de la prolongación QT). Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con capecitabina se ha descrito arritmias cardiacas (incluyendo fibribrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina de pecho (ver sección 4.8).
Hipo- o hipercalcemia. Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con
capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia pre-existente (ver sección 4.8).
Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con
enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección 4.8).
Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos. Se debe tener precaución en pacientes con diabetes
mellitus o con alteración de los electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.
Anticoagulación con derivados de cumarina. En un estudio de interacción medicamentosa con la
administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que reciban terapia concomitante con capecitabina y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (ver sección 4.5).
Insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia
hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de capecitabina en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de capecitabina en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x ULN. El tratamiento con capecitabina en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ≤3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤2,5 x ULN.
Insuficiencia renal. La incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4 está aumentada en pacientes
con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal (ver secciones 4.2 y 4.3).
Como este medicamento contiene lactosa como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o
malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Interacción con otros medicamentos:
Anticoagulantes derivados de cumarina: se ha observado alteración de los parámetros de coagulación
y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados de cumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con capecitabina y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras finalizar el tratamiento con capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con capecitabina aumentó el AUC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe el isoenzima 2C9 pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de
cumarina concomitantemente con capecitabina deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente.
Fenitoina: se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoina que, en
casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación por fenitoina durante el uso concomitante de capecitabina con fenitoina. Se debe monitorizar regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoina concomitantemente con capecitabina para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoina.
Ácido folínico: un estudio de combinación de capecitabina y ácido folínico mostró que el ácido
folínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de capecitabina y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina en
monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día mientras que es de sólo 2000 mg/m2 por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg dos veces al día por vía oral).
Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamente
significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidin dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, capecitabina no debe administrarse junto con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.3). Debe existir al menos un periodo de espera de 4 semanas entre el fin del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con
capecitabina.
Antiácido: se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de
magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5’-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3
principales metabolitos (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).
Alopurinol: se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia
del 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con capecitabina.
Interacción con citocromo P-450: Para interacciones potenciales con las isoenzimas 1A2, 2C9 y 3A4,
ver interacciones con anticoagulantes derivados de cumarina.
Interferón alfa: cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de
capecitabina fue de 2000 mg/m2 por día mientras que fue de 3000 mg/m2 por día cuando se empleó
capecitabina sola.
Radioterapia: la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina en monoterapia usando el régimen
intermitente es de 3000 mg/m2mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal,
la MTD es de 2000 mg/m2por día independientemente de que se siga una pauta continua de
tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas.
Oxaliplatino: cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación
con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total.
Bevacizumab: bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente
significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos.
Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les dio instrucción a los pacientes para tomar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda administrar capecitabina con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina (ver sección 5.2).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia