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La autofagia es un proceso de degradación lisosomal intracelular que se puede clasificar en diferentes tipos, tales como macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada

CoA sintasas Aciltransferasas Perilipina proteína Ancla lipídica Ésteres de colesterol monocapa fosfolípidos Retículo endoplasmático Mitocondria Perilipina

Cuerpo lipídico

caracterizado, de aquí en adelante nos referimos a la macroautofagia como autofagia, que se define por la formación de estructuras de doble membrana, autofagosomas. El autofagosoma, parece ser que, formado en las MAM a partir de la membrana del RE, captura materiales citoplasmáticos y se fusiona con el lisosoma para formar autolisosomas que son un tipo de orgánulos vesiculares ácidos (Lamb et al., 2013). Éstos, degradan el material citoplasmático capturado y producen aminoácidos esenciales y ácidos grasos que se utilizan para sintetizar proteína o ser oxidados para generar ATP para la supervivencia celular. Luego, uno de los principales estímulos que inducen la autofagia es el balance energético negativo celular (Mizushima et al., 2004). En esta dirección, se ha visto que la autofagia inducida por inanición es fisiológicamente muy importante para la regulación de la supervivencia celular (Singh y Cuervo, 2011). El eje AMPK-mTOR es la vía canónica de activación de la autofagia en situación de balance energético negativo. Además recientemente, se ha descrito que ROS son activadores de autofagia (Scherz-Shouval et al., 2007; Chen et al., 2009) y posteriormente que un aumento de ROS generados en la mitocondria en situación de inanición activan AMPK y en consecuencia la autofagia (Li et al., 2013).

El primer indicio de que los CL podrían ser sustrato del proceso de autofagia se originó a partir de estudios en hepatocitos cultivados deficientes de ATG5, uno de los genes esenciales para la formación de los autofagosomas. En este estudio vieron que cuando la lipofagia es activada en respuesta a una carga de lípidos o bien a un ayuno prolongado, parece que interviene un proceso selectivo en el secuestro diferencial de CL (Singh et al., 2009). Por otro lado, es de especial interés el hecho de que los CL presentan una interacción dinámica con los orgánulos que se han propuesto como sitios de formación de los autofagosomas, las MAM. Por este motivo, resulta tentador proponer que bajo la situación en que los CL interaccionan con las MAM, se podría favorecer su degradación mediante autofagia (Singh y Cuervo, 2012).

A nivel hipotalámico, aunque el conocimiento actual sugiere que la disponibilidad y la oxidación de ácidos grasos neuronales proporcionan los requerimientos energéticos para la activación y el disparo de las neuronas NPY/AgRP (Andrews et al., 2008), los mecanismos de acción lipolítica que generan ácidos grasos disponibles intracelulares han permanecido poco dilucidados. Desde que la autofagia se activa por inanición en la mayoría de las células, es plausible que la movilización de los lípidos mediante la autofagia en el hipotálamo puede contribuir a la generación de ácidos grasos durante la inanición que, a su vez, activen los mecanismos de conducción a la ingesta de alimentos. De hecho, un estudio reciente en

necesita la autofagia para regular positivamente la expresión de AgRP en respuesta al agotamiento nutricional (Kaushik et al., 2011) (figura 21). Esto revela una característica distintiva de las neuronas hipotalámicas para activar la autofagia, a diferencia de otras regiones del cerebro en la que la autofagia no parece estar bajo este tipo de regulación nutricional (Mizushima et al., 2004). De hecho, el bloqueo selectivo de la autofagia en las neuronas AgRP reduce el aumento de AgRP hipotalámico, la ingesta de alimentos y el peso corporal inducidos por el ayuno. Curiosamente, los ratones deficientes de la autofagia en las neuronas AgRP también muestran niveles más altos de α- MSH (producida en las neuronas POMC), lo que podría contribuir a la reducción de la adiposidad de estos ratones (Kaushik et

al., 2012).

Figura 21. Regulación de la lipofagia en neuronas del ARC. En la situación de alimentación, los niveles

de nutrientes en sangre es elevado, mientras que los de ácidos grasos (AG) libres no incrementan significativamente. Esto es sensado por el hipotálamo activando mTOR e ihibiendo la autofagia, con lo cual no se induce la expresión del neuropéptido AgRP. Por el contrario, en situación de ayuno, los AG libres aumentan junto con una disminución de los niveles de nutrientes en sangre, lo que produce la activación de la autofagia, induciendo un aumento de los niveles de AG intracelulalres y la expresión de AgRP. (extraído de Singh y Cuervo, 2012).

3. SISTEMA CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA

La oxidación mitocondrial de ácidos grasos es esencial para el mantenimiento de la homeostasis energética tanto en situaciones de necesidad de ahorro de glucosa como situaciones de necesidad de alto aporte energético, tales como el ayuno o el ejercicio, respectivamente. Los ácidos grasos son catabolizados mayoritariamente mediante la β- oxidación mitocondrial, su transporte hacia el interior de la mitocondria es llevado a cabo por

cadena larga (AGCL) pueden ser usados para la síntesis de lípidos complejos en el retículo endoplasmático o bien pueden ser usados para la obtención de energía en la mitocondria. El transporte de estos AGCL requiere el transporte mediado por las carnitina palmitoiltransferasa (CPT), ya que a diferencia de los ácidos grasos de cadena corta y media, son incapaces de difundir al interior de la mitocondria, por lo cual deben someterse a varias reacciones de trans- esterificación (McGarry y Brown, 1997).

El primer componente de este sistema es la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), proteína transmembrana situada en la membrana mitocondrial externa que cataliza la transferencia del grupo acilo de los aciles-CoA, formados a partir de la acil-CoA sintasa (ACS), a la carnitina del espacio intermembrana. El producto acilcarnitina es transportado a la matriz mitocondrial por una reacción de intercambio facilitada por la carnitina- acilcarnitinatranslocasa (CACT) situada en la membrana mitocondrial interna. Por último, una vez en la matrix mitocondrial, la carnitina palmitoiltransferasa 2 (CPT2) revierte la reacción, transfiriendo el grupo acilo de la acilcarnitina a una molécula de CoA-SH. De este modo los LCFA-CoA entran en el ciclo de la β-oxidación para producir acetil-CoA (Figura 22).

La reacción catalizada por CPT1 es el punto clave de regulación del sistema y por consiguiente del flujo de la β-oxidación, dependiendo de su inhibición por malonil-CoA (McGarry y Foster, 1980). El malonil-CoA es un derivado de la glucosa y primer intermediario de la lipogénesis, por lo que se convierte en el principal modulador del metabolismo intracelular según sus niveles. Favoreciendo la lipogénesis y la oxidación de la glucosa cuando está elevado, al inhibir CPT1, o favoreciendo la oxidación de las grasas cuando está disminuido, al aliviar su inhibición sobre CPT1. El control de esta reacción no sólo determina el metabolismo oxidativo sino que también determina la disponibilidad de los AGCL para otros procesos, como la síntesis de lípidos complejos.

CACT