Financial issues

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios preclínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del fármaco que originan una disminución de la percusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se

resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

DESCRIPCION

La Amlodipina es un calcio antagonista (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) del grupo de las dihidropiridinas, que impide el paso de los iones calcio a través de la membrana al músculo liso y cardiaco. La acción antihipertensiva del amlodipino es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular.

Mecanismo de acción: El mecanismo exacto, por el que la Amlodipina alivia la angina, no se ha determinado plenamente, pero este fármaco reduce la carga isquémica total mediante las dos acciones siguientes:

mediante una dilatación de las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, este desahogo del corazón reduce el consumo de energía del miocardio, así como sus necesidades de oxígeno. mediante la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como las arteriolas, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina variante o de Prinzmetal), y contrarresta la vasoconstricción coronaria inducida por el tabaco.

En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, a lo largo de 24 horas. Igualmente, en pacientes con angina, la administración de Amlodipina, una vez al día, produjo un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina, tiempo hasta que se produce una depresión de 1 mm del segmento ST, y disminuyó el número de ataques y consumo de tabletas sublinguales de nitroglicerina.

En los estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% de la Amlodipina circulante está unida a las proteínas plasmáticas. La Amlodipina no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso, ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos, y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota. Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA han mostrado que la Amlodipina no produce deterioro clínico, determinado por la medición de la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica.

Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar la Amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA ha demostrado que el fármaco no produjo un incremento del riesgo de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardiaca. De acuerdo con el mismo estudio (PRAISE), se observó con Amlodipina una reducción estadística y clínicamente significativa de la mortalidad y de la morbilidad y mortalidad combinadas, en un subgrupo de pacientes que no presentó síntomas o signos clínicos sugerentes de enfermedad isquémica subyacente.

Propiedades farmacocinéticas: Absorción: después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La absorción de amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg.

Biotransformación/eliminación: la semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración de una vez al día. Después de la administración continuada se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 7-8 días. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de los metabolitos. En los pacientes con cirrosis la semivida de eliminación es prolongada de modo significativo [1]. La farmacocinética de la Amlodipina no es afectada de forma significativa por la insuficiencia renal. En los ancianos la AUC aumenta en un 40-60% y el aclaramiento plasmático aumenta igualmente de forma significativa.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión:

Adultos: Inicialmente 5 mg/día una vez al día con una dosis máxima de 10 mg/día. Los efectos antihipertensivos máximos pueden tardar varias semanas en establecerse plenamente. En los pacientes con insuficiencia hepática la dosis inicial se debe reducir en un 50%.

Ancianos: la dosis inicial debe ser de 2.5 mg una vez al día, ajustándose posteriormente en función de la respuesta obtenida.

Niños: la seguridad y eficacia de la Amlodipina no han sido establecidas. Tratamiento de la angina estable o de la angina vaso espática:

Adultos: Inicialmente 5 mg a 10 mg día una vez al día. La dosis de mantenimiento suele ser de 10 mg/día. En los sujetos con insuficiencia hepática la dosis inicial debe ser de 2.5 mg.

Ancianos: la dosis inicial debe ser de 2.5 mg una vez al día, ajustándose posteriormente en función de la respuesta obtenida.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Adultos: el uso de la Amlodipina en la cardiomiopatía isquémica está siendo investigado. Aunque la Amlodipina no ha mostrado beneficios en la insuficiencia cardíaca isquémica, está demostrado que no empeora la insuficiencia cardiaca compensada (i.e., NYHA Class II and Class III). En el estudio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) 1153 pacientes (80% con insuficiencia cardíaca de clase III debido o no a enfermedad isquémica) fueron aleatorizados para recibir Amlodipina en dosis de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día o placebo. Al mes del inicio del tratamiento la dosis media de Amlodipina fue 8.8 ± 0.6 mg/días. Después de 14 meses de seguimiento los pacientes tratados con Amlodipina mostraron una reducción significativa de eventos fatales o muy graves, pero sólo en el

subgrupo de cardiomiopatía no isquémica. En la insuficiencia cardíaca de origen isquémico los resultados fueron similares al placebo.

Ancianos: considerar una reducción en la dosis.

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren reajustes de dosis. La Amlodipina está fuertemente unida a las proteínas del plasma y no es dializable.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La Amlodipina está estructuralmente emparentada con la Nifedipina (una 1,4-dihidropiridina) y está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las dihidropiridinas.

La Amlodipina deber ser empleada con precaución en pacientes con severa bradicardia o fallo cardiaco (en particular cuando se asocia a un b-bloqueante) debido a la posibilidad de un shock cardiogénico por sus propiedades inotrópicas negativas y potentes efectos hipotensores. Los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo que reciban Amlodipina para el tratamiento de la angina deberán ser estrechamente vigilados para comprobar que el fármaco no empeora la insuficiencia cardíaca. Aunque la Amlodipina ha mostrado no empeorar la insuficiencia cardiaca de grado III, se debe evitar en los pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA Clase IV.

La Amlodipina es un potente hipotensor y no debe ser administrado a pacientes con presión arterial sistólica < 90 mm Hg.

Insuficiencia hepática: como con todos los antagonistas del calcio, en los pacientes con alteración de la función hepática, la semivida de la Amlodipina está prolongada, ya que la Amlodipina se metaboliza por esta vía, y no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, en estos pacientes, las dosis deberán ser ajustadas en función de la respuesta iniciándose el tratamiento con dosis más bajas que en los adultos normales.

La Amlodipina está relativamente contraindicada en pacientes con estenosis aórtica avanzada ya que puede empeorar el gradiente de presión anormal asociado a esta condición.

La Amlodipina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque la Amlodipina ha demostrado ser atóxica para los animales de laboratorio no existen estudios controlados en humanos y por lo tanto este fármaco sólo será administrado si los beneficios superan claramente los riesgos potenciales. Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana, por lo que se deberá evitar su utilización durante la lactancia

No se ha establecido la eficacia y la seguridad de la Amlodipina en los niños.

INTERACCIONES

La Amlodipina se ha administrado con seguridad junto con: diuréticos tiazídicos, alfabloqueantes, betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Estudios en voluntarios sanos han puesto de manifiesto que la administración simultánea de amlodipino y digoxina no modifica las concentraciones séricas ni el aclaramiento renal de digoxina y que la administración simultánea de cimetidina no modifica la farmacocinética de amlodipino.

Una dosis única de sildenafilo en pacientes con hipertensión esencial no modificó la farmacocinética de la Amlodipina.

Datos in vitro procedentes de estudios con plasma humano, indican que amlodipino carece de efectos sobre la unión a las proteínas de los fármacos estudiados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina). Estudios preclínicos han puesto de manifiesto que el antagonista del calcio puede reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfimer.

En voluntarios sanos varones, la administración concomitante de amlodipino no altera significativamente el efecto de la warfarina sobre el tiempo de respuesta a la protrombina.

Los antagonistas del calcio pueden inhibir el metabolismo, dependiente del citocromo P-450, de la ciclosporina, de la teofilina y de la ergotamina. Sin embargo, datos procedentes de estudios clínicos indican que Amlodipina no modifica los principales parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina. Dado que no existen estudios in vitro e in vivo sobre la posible interacción de la teofilina y la ergotamina con Amlodipina, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de estos productos cuando se administre Amlodipina concomitantemente con alguno de ellos.

La rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital (o primidona), fenitoína pueden inducir el metabolismo de los antagonistas del calcio dependientes de la isoenzima CYP3A4, reduciendo su biodisponibilidad. Puede ser necesario aumentar las dosis de Amlodipina en los pacientes tratados con estos fármacos.

El espino blanco (Crataegus laevigata) puede reducir la resistencia vascular y cuando se usa en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial. Los sujetos que consuman esta planta medicinal deberán ser vigilados con frecuentes monitorizaciones de su presión arterial.

Monografía del zumo de pomelo

La ingestión de pomelo (o de zumo de pomelo) ha mostrado aumentar la absorción de la felodipina (un fármaco parecido a la Amlodipina) y aumentar los efectos secundarios en los pacientes hipertensos. En voluntarios normales, la administración de zumo de pomelo aumentó la AUC y las concentraciones plasmáticas máximas de la Amlodipina, pero no se observaron efectos sobre la presión arterial. Hasta que no se disponga de más información, se recomienda NO consumir el zumo de pomelo al mismo tiempo que un antagonista del calcio de la familia de las dihidropiridinas.

REACCIONES ADVERSAS

La Amlodipina es, por regla general, bien tolerada en dosis de hasta 10 mg/día. Se han observado reacciones adversas ligeras o moderadas casi siempre relacionadas con los efectos vasodilatadores periféricos del fármaco. Las jaquecas y el edema son los dos efectos secundarios más frecuentes. También pueden aparecer debilidad, mareos, sofocos y palpitaciones y suelen estar relacionados con la dosis. En la experiencia postmarketing con Amlodipina se han comunicado ictericia y elevación de las transaminasas consistentes con colestasis o hepatitis en algunos pacientes. También se han comunicado casos raros de pancreatitis.

Otros efectos secundarios poco frecuentes son angioedema, reacciones alérgicas y eritema multiforme. Se han comunicado varios casos de intenso prurito asociado a la Amlodipina que desapareció al discontinuar el tratamiento.

En algún caso se ha comunicado ginecomastia, aunque su relación con la Amlodipina no ha sido establecida con toda seguridad. También se han observado raramente hiperplasia gingival, leucopenia y trombocitopenia y se han comunicado los siguientes efectos adversos cuya relación con la Amlodipina es dudosa: vasculitis, bradicardia sinusal, angina, isquemia periférica, neuropatía periférica, síncope, hipotensión ortostática, parestesias, temblores, vértigo, visión borrosa, anorexia, constipación, diarrea, disfagia, y flatulencia.

DESCRIPCION

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico utilizado para el tratamiento del edema y de la hipertensión. En la hipertensión los diuréticos tiazídicos se utilizan a menudo como tratamiento inicial bien sólos, bien asociados a muchos otros antihipertensivos. La hidroclorotiazida se utiliza asociada a beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión, antagonistas de la ECA, etc. La hidroclorotiazida también ha sido utilizada en el tratamiento de la diabetes insípida y de la hipercalciuria, así como en el edema asociado al síndrome premenstrual.

Mecanismo of acción: los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que, a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.

Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil lipídico.

Farmacocinética: la hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10 mol/min).

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración en la rata y el ratón en se observaron indicios de carcinogesis con las dosis de 600 mh/kg/día en los ratones y de 100 m/kg/día en las ratas. Sin embargo, en los ratones macho se detectó un cierto potencial cancerígeno hepático. La hidroclorotiazida no fue genotóxica en ninguno de los tests estándar que se utilizan para comprobar los posibles efectos mutagénicos, con la excepción de la prueba de intercambio de cromátides hermanas

(Sister Chromatid Exchange) in vitro y sobre las células de linfoma de ratón en las que indujo mutaciones a concentraciones muy elevadas.

La hidroclorotiazida no ocasionó efectos adversos en los estudios sobre la fertilidad y sobre el desarrollo peri y post-natal.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO