Formulation of Alternatives

Diverses teories diferents expliquen l’origen de la inflamació al teixit adipós. Estan basades en conceptes com la hipòxia, la necrosi adipocitària, el reclutament de macròfags, la resistència a la insulina i la sobrecàrrega lipídica. Actualment, es creu que tots aquests factors expliquen una part del procés d’inflamació i que el més probable és que tots ells contribueixin a la inflamació del teixit adipós observada durant l’obesitat.

Diverses investigacions indiquen que el primer estímul per a l’aparició de la resposta inflamatòria crònica del teixit adipós podria ser la hipòxia. Durant l’obesitat, la sobrealimentació i la disminució d’exercici físic dona lloc a un augment de nutrients energètics fent que els adipòcits s’engrandeixin (hipertròfia i hiperplàsia). Es creu que mentre el teixit adipós s’expandeix, els adipòcits s’allunyen dels vasos sanguinis i s’oxigenen poc (Neels i Olefsky, 2006).

Figura 10: Inflamació del teixit adipós durant l’obesitat. AGL, àcids grassos lliures; IL, interleuquina; JNK, quinasa c-Jun N-terminal; MCP, proteïna quimioatraient de monòcits; NF-κB, factor nuclear κB; TNF, factor de necrosi tumoral; VEGF, factor de creixement vascular endotelial (Figura adaptada de Wellen i Hotamisligil, 2003).

Aquest estat de hipòxia relativa, que s’ha detectat directament per immunohistoquímica al teixit adipós de ratolins obesos, activa el HIF-1α, un regulador de l’homeòstasi de l’oxigen, i aleshores s’estimula un programa específic d’expressió gènica que pot donar al reclutament de macròfags al teixit adipós (Cancello et al., 2006; Koza et al., 2006). Donant suport a aquesta teoria, s’ha observat que l’expressió de gens associats amb la hipòxia (Hif-1α, Glut1 i Pdk1) es correlaciona amb una reducció de l’adiponectina i un augment de les proteïnes relacionades amb la inflamació TNFα, IL-1β, IL-6 i TGF-β (Chen et al., 2006; Wang et al., 2007; Ye et al., 2007). En altres teixits, la hipòxia s’associa amb un increment a la fibrosi, a través de la sobreregulació de proteïnes de la matriu extracel·lular (Higgins et al., 2008). És probable dons que la hipòxia donada durant la expansió del teixit adipós estigui associada a un incrementat grau de deposició de matriu extracel·lular, encara que no està clar si això contribueix directament a l’augment de necrosi adipocitària observada en aquestes condicions (Cinti et al., 2005). A més, el desenvolupament de la hipòxia al teixit adipós durant l’obesitat està relacionat

directament amb una incrementada producció de ROS, comportant l’aparició d’estrès oxidatiu i l’activació de JNK i altres quinases (Figura 10) (Houstis et al., 2006).

Mentre aquest procés succeeix, les cèl·lules adiposes emeten senyals als vasos del teixit adipós, estant dons la vasculatura també involucrada a la inflamació. El teixit adipós creixent augmenta la microcirculació mitjançant angiogènesi per poder suplir-se de nous lípids i oxigen. Donant suport a aquest idea, la inhibició de l’angiogènesi al teixit adipós evita el desenvolupament de l’obesitat i les complicacions associades a aquesta (Rupnick et al., 2002).

Les cèl·lules endotelials de la vasculatura del teixit adipós produeixen diferents molècules d’adhesió cel·lular, que no són només importants per a l’angiogènesi sinó també per al funcionament dels adipòcits i les SVC (Hausman i Richardson, 2004). Durant l’obesitat les molècules d’adhesió com les integrines ICAM-1 i VCAM-1 es troben augmentades, sent un efecte necessari per a l’adhesió dels monòcits a l’endoteli activat (Brake et al., 2006; Weisberg

et al., 2003); de la mateixa manera es comencen a produir factors quimiotàctics tal com el MCP-1 (Xu et al., 2003). De fet, l’adipositat es correlaciona amb l’expressió de MCP-1 que es secretat per els adipòcits hipertròfics. Aquest és un factor crític en el reclutament de monòcits al lloc de dany i inflamació, ja que els monòcits circulants i els macròfags del teixit adipós expressen el receptor primari del MCP1, el CCR2 (Figura 11) (Sartipy i Loskutoff, 2003; Takahashi et al., 2003). Aquests macròfags infiltrats durant l’obesitat deriven dons dels monòcits circulants, i la seva diferenciació depèn del CSF-1, el factor de creixement específic dels macròfags que produeixen els adipòcits (Weisberg et al., 2003). El MCP-1 és un factor tant crític al reclutament de macròfags que la deficiència d’ell mateix o el seu receptor disminueix el contingut de macròfags al teixit adipós i la resistència a la insulina a ratolins obesos (Kamei et al., 2006; Weisberg et al., 2006).

Figura 11: Macròfags al teixit adipós inflamat. CCR, receptor de quimioquines C-C; IL, interleuquina; MCP, proteïna quimioatraient de monòcits; NOS, sintasa de l’òxid nítric; TG-Fβ, factor de creixement transformant β. (Figura adaptada de Rocha i Libby, 2009). Estudis recents indiquen que l’obesitat produeix un canvi de fenotip al pool de macròfags tissulars des del tipus alternativament activats M2 als clàssicament activats de tipus M1, els quals inicien la reacció inflamatòria (Lumeng et al., 2008; Odegaard et al., 2007). Els macròfags que es recluten des de la circulació en resposta a l’estímul inflamatori són del tipus M1 i aquests s’acumulen al teixit adipós blanc juntament als macròfags M2 residents (Lumeng et al., 2007, 2008). Aquest fenomen resulta a canvis al perfil de les citoquines i altres molècules secretades per el teixit sent la IL-10 i el TGF-β característics dels M2 i les molècules proinflamatòries TNFα, IL-6, IL-1β, MCP-1, iNOS o COX-2 característiques dels M1 (Gordon et al., 2003; Odegaard et al., 2007). Els macròfags M2, la funció dels quals és la resolució de la inflamació, protegeixen del desenvolupament de la inflamació i de la resistència a la insulina, probablement per la

regulació de l’activitat del PPARγ (Gordon, 2007; Odegaard et al., 2007). L’activació clàssica dels macròfags durant la inflamació del teixit adipós està relacionada amb la presència d’adipòcits necròtics resultants de la hipertròfia i hipòxia induïda (Cinti et al., 2005).

Interessantment, els macròfags del teixit adipós durant la obesitat formen estructures en corona al voltant del adipòcits necròtics, indicant la possibilitat que els adipòcits poden aconseguir una mida màxim abans de la mort cel·lular, quan aleshores atrauen macròfags per fagocitar les restes necròtiques (Cinti et al., 2005).

No obstant, les poblacions de macròfags al teixit adipós no estan del tot ben definides i es creu que hi ha una mescla de fenotips (Zeyda et al., 2007). D’aquesta manera, els macròfags que es troben en pacient prims i amb sobrepès presenten marcadors de la polarització tipus M1 i M2 (Bourlier et al., 2008). A l’estat d’obesitat mòrbida, sembla que el fenotip està influenciat per els canvis a l’adipositat, ja que només s’arriba a detectar el marcador de M2 IL-10, després de la cirurgia bariàtrica (Cancello et al., 2005). En aquest estudi també es va observar que l’acumulació de macròfags al teixit adipós és un procés dinàmic on la disminució de macròfags al teixit adipós està associada amb una disminució de pes.

Tant a humans com a models murins, aquests macròfags infiltrats al teixit adipós secreten més adipoquines proinflamatòries de manera que existeixen cicles de retroalimentació recíproca entre l’activació d’adipòcits i macròfags resultant en un major reclutament de macròfags (de Luca i Olefsky, 2008; Matsuzawa, 2006).

Recentment, s’ha suggerit que altres cèl·lules inflamatòries (cèl·lules NK, limfòcits T i neutròfils) també s’infiltren al teixit adipós durant la obesitat tant a pacients com a ratolins sotmesos a una dieta rica en greix (Caspar-Baugil et al., 2005; Kintscher et al., 2008; Nieman et al., 1996; Womack et al., 2007). La proporció d’aquestes cèl·lules és menor que la dels

macròfags, però els limfòcits T poden contribuir a l’activació cel·lular i jugar un paper important a la iniciació i manteniment de la inflamació al teixit adipós i al desenvolupament de la resistència a la insulina (Kintscher et al., 2008; Nishimura et al., 2009).