Future Research

3.1. Caracterización del síndrome de Williams.

El síndrome de Williams (en adelante SW) es un trastorno del desarrollo que fue descrito por primera vez por Williams, Barratt-Boyes y Lowe en el año 1961 y por Beuren en 1972, ante la evidencia de cuatro niños que compartían unos rasgos faciales particulares, estenosis supravalvular aórtica (estrechamiento de la arteria principal inmediatamente al salir del corazón), alteraciones en el crecimiento y retraso mental. Su incidencia gira en torno a 1 de cada 20.000 recién nacidos (Greenberg, 2000), aunque estudios más recientes señalan que las cifras podrían ser mayores, situándose en 1 de cada 7.500 (Strømme, Bjørnstad y Ramstad, 2002). El SW también se conoce como síndrome de Beuren o síndrome de Williams-Beuren y, especialmente en Gran Bretaña, como síndrome de hipercalcemia infantil (Karmiloff-Smith y Thomas, 2003; Reilly, Klima y Bellugi, 1990; Sotillo y Navarro, 1999).

Este trastorno se debe a una delección submicroscópica hemicigótica de entre 20-40 genes en la banda q11.23 del brazo largo de uno de los cromosomas 7 homólogos, entre los que se incluyen el gen ELN que codifica la elastina, el gen LIM-Kinase 1, posiblemente relacionado con aspectos del funcionamiento en el ámbito visoespacial (sólo o en combinación con otros genes dentro de la zona que incluye la delección) y el gen FZD3, de relevancia para la regulación del desarrollo embrionario y fetal (Ewart et al., 1993; Frangiskakis et al., 1996; Gray, Karmiloff-Smith, Funnell y Tassabehji, 2006; Korenberg et al., 1997; ver Meyer-Lindenberg, Mervis y Berman, 2006, para una revisión). Teniendo en cuenta que dicha delección está presente en el 98% de los casos (Lowery et al., 1995), el método diagnóstico más utilizado en la actualidad se denomina FISH (de las siglas en inglés de fluorescent in situ hibridation) que consiste en la aplicación de un reactivo marcado con fluorescencia sobre los cromosomas 7 de una célula, con el fin de identificar, en concreto, si el gen de la elastina se ve tan sólo en uno de los cromosomas 7 homólogos (Ewart et al., 1993; Lenhoff, Wang, Greenberg y Bellugi, 1997; Lowery et al., 1995).

Diversas son las manifestaciones clínicas asociadas al SW. Así, las personas con SW se caracterizan típicamente por un conjunto de particularidades faciales (la denominada “cara de duende”) entre las que se incluyen barbilla pequeña, frente pronunciada, nariz pequeña y achatada, labios gruesos con postura abierta, boca grande, lóbulos de las orejas prominentes e iris estrellado (especialmente en personas de ojos claros). Dentro del fenotipo del SW también destaca la presencia de anormalidades en el sistema cardiovascular -predominando la estenosis supravalvular aórtica, la estenosis valvular pulmonar y la hipertensión- y de

hipercalcemia (elevado nivel de calcio en sangre) en la infancia -aunque no siempre se produce-. Por otro lado, en el SW se suele observar estrabismo, dentición irregular, voz ronca, tono muscular bajo, retraso en el crecimiento pre y postnatal, problemas de coordinación, poco peso al nacer junto con dificultades en la alimentación durante la primera infancia y alteraciones de los sistemas renal, musculoesqueletal y endocrino (tal como se describe, por ejemplo, en Bellugi, Bihrle, Jernigan, Trauner y Doherty, 1990; Bellugi, Lichtenberger, Jones, Lai y George, 2000; Carrasco, Castillo, Aravena, Rothhammer y Aboitiz, 2005; Jones y Smith, 1975; Mervis, Morris, Bertrand y Robinson, 1999).

Se han constatado una serie de anomalías estructurales cerebrales características del SW. Junto con una reducción del tamaño cerebral (Galaburda y Bellugi, 2000; Jernigan y Bellugi, 1990; Jernigan, Bellugi, Sowell, Doherty y Hesselink, 1993; Reiss et al., 2000), se han detectado cambios en la forma del cuerpo calloso (Schmitt, Eliez, Warsofsky, Bellugi y Reiss, 2001; Tomaiuolo et al., 2002) y reducciones desproporcionadas del volumen de los lóbulos parietal y occipital, del tálamo, de los ganglios basales, del mesencéfalo y del tronco del encéfalo (Eckert et al., 2005; Chiang et al., 2007; Galaburda y Bellugi, 2000; Reiss et al., 2000). Así mismo, se ha observado una reducción en la longitud del giro central (Jackowski y Schultz, 2005; Galaburda et al., 2001), probablemente relacionada con la disminución del tamaño global cerebral (Meyer-Lindenberg et al., 2006) y una reducción en la curvatura total del cerebro (Schmitt, Eliez, Bellugi y Reiss, 2001). También se ha constatado un aumento anormal de la cantidad de surcos o pliegues cerebrales en el lóbulo parietal, occipital y córtex medial (Gaser et al., 2006; Schmitt et al., 2002) y en la zona temporoparietal (Thompson et al., 2005). Por otro lado, Galaburda, Wang, Bellugi y Rossen (1994) y Galaburda, Holinger, Bellugi y Sherman (2002) han destacado la presencia de anomalías citoarquitectónicas e histométricas, especialmente en el córtex visual primario, entre las que se encuentran una organización exageradamente horizontal entre las capas neuronales, una mayor densidad neuronal, menor tamaño de las neuronas y una disminución de la mielinización de las fibras nerviosas.

No obstante, es importante señalar que en otras estructuras cerebrales, como los lóbulos frontales y las estructuras límbicas del lóbulo temporal (e.g., uncus, amígdala, hipocampo, giro hipocampal) no se han encontrado alteraciones (Galaburda y Bellugi, 2000; Jernigan et al., 1993; Jernigan y Bellugi, 1994; Chiang et al., 2007). Así mismo, es destacable el adecuado funcionamiento del córtex auditivo primario, donde, sin embargo, se ha detectado un alargamiento del giro de Heschl y del giro superior temporal (Hickok, Bellugi y Jones, 1995; Reiss et al., 2000), en ausencia de cambios en la histología neuronal (con la excepción de la existencia de un exceso de neuronas piramidales en las capas II y VI) (Holinger et al., 2005). Por otro lado, no se han observado diferencias en el tamaño del cerebelo, aunque se han constatado alteraciones neuroquímicas en esta estructura y se ha encontrado que

determinadas estructuras del neocerebelo presentan alargamiento (Chiang et al., 2007; Jernigan y Bellugi, 1990; 1994; Jernigan et al., 1993; Jones et al., 2002; Rae, Karmiloff-Smith y Lee, 1998; Reiss et al., 2000; Schmitt, Eliez, Warsofsky, Bellugi y Reiss, 2001; Wang, Hesselink, Jernigan, Doherty y Bellugi, 1992).

A nivel cognitivo, una importante característica asociada al SW es el retraso mental, característica que ya se destacó desde las primeras caracterizaciones del síndrome realizadas por Williams et al. (1961) y Beuren (1972). En el apartado siguiente trataremos este aspecto y profundizaremos en otros componentes del perfil cognitivo del SW.

3.2. El perfil cognitivo del síndrome de Williams.

3.2.1. La relevancia del estudio del perfil cognitivo del síndrome de Williams.

El SW resulta especialmente llamativo porque su perfil cognitivo se caracteriza por una inusual combinación de funciones o habilidades cognitivas que ofrecen lo que se ha denominado “perfil dentellado” de picos y valles, con unas funciones mucho más claramente afectadas que otras que resultan más similares a las funciones de las personas sin alteraciones del desarrollo. Tradicionalmente, dicho perfil cognitivo se define por la presencia de retraso mental y de déficits en las habilidades visoespaciales, numéricas y de solución de problemas (e.g., Arnold, Yule y Martin, 1985; Bellugi, Bihrle, Jernigan, Trauner y Doherty, 1990; Bellugi, Bihrle, Neville, Jernigan y Doherty, 1992; Bellugi, Marks, Bihrle y Sabo, 1988; Bellugi, Wang y Jernigan, 1994; Bihrle, Bellugi, Delis y Markis, 1989; Paterson, Girelli, Butterworth y Karmiloff-Smith, 2006; Udwin, Davies y Howlin, 1996; Udwin, Yule y Martin, 1987), junto con relativamente buena memoria fonológica, habilidad para el procesamiento de caras y relativa habilidad para el lenguaje (e.g., Belllugi et al., 1990, 1992, 1994; Grant et al., 1997; Grant, Karmiloff-Smith, Berthoud y Christophe, 1996; Udwin y Yule, 1991; Vicari, Brizzolara, Carlesimo, Pezzini y Volterra, 1996; Vicari, Carlesimo, Brizzolara y Pezzini, 1996; Wang y Bellugi, 1994). Para algunos investigadores, la marca más clara del perfil cognitivo del SW es la conjunción del déficit severo en la cognición visoespacial con el relativamente buen funcionamiento de la memoria fonológica a corto plazo y del lenguaje (Mervis et al., 1999, 2000).

Las primeras y muy influyentes descripciones del SW sirvieron a autores como Bellugi y su equipo (Bellugi, Marks, et al., 1988; Bellugi et al., 1990, 1994) para hipotetizar la existencia de una disociación específica en el perfil cognitivo de las personas con SW entre la alteración en aspectos visoespaciales y el buen funcionamiento en lenguaje. Dichos autores encontraron que este último proceso no estaba afectado y realizaron una descripción del mismo como selectivamente preservado. Posteriormente, fue emergiendo la posibilidad de que el perfil cognitivo del SW se caracterizase no por una simple dicotomía entre las habilidades lingüísticas y visoespaciales, sino por un complejo patrón de funciones, no

alteradas unas, y deficitarias otras, dentro de estos mismos dominios (e.g., Vicari, Carlesimo et al., 1996; Volterra, Capirci y Caselli, 2001; Vicari et al., 2004; Volterra, Longobardi, Pezzini, Vicari y Antenore, 1999). Por otro lado, también se ha sugerido que quizás los patrones de disociación entre habilidades verbales y no verbales en SW sean más propios de la edad adulta que de la infancia, y que, además, las diferencias entre estos ámbitos se acentúen cuanto mayor sea la edad mental (EM) verbal de las personas con SW (Jarrold, Baddeley y Hewes, 1998; Levy y Bechar, 2003; Nazzi y Karmiloff-Smith, 2002; Paterson, Brown, Gsödl, Johnson y Karmiloff-Smith, 1999).

En cualquier caso, se ha considerado que las disociaciones halladas en el perfil cognitivo del SW resultan de particular interés porque ofrecen la oportunidad de identificar subcomponentes que podrían funcionar independientemente de la cognición general, suponiendo por tanto el SW un foro excelente para el estudio de la disociación de dominios cognitivos que en la población normotípica se desarrollan de forma conjunta (Bellugi et al., 2000; Jones et al., 2000). Por ello, el estudio del perfil cognitivo del SW puede no sólo tener la relevante función clínica de mejorar nuestra comprensión sobre las características cognitivas de esta población, sino también la de aportar información muy valiosa acerca de la organización del sistema cognitivo en el desarrollo normotípico (Bellugi, Korenberg y Klima, 2001; Järvinen-Pasley et al., 2008; Tager-Flusberg, Plesa-Skwerer, Faja y Joseph, 2003). Más aún, se ha planteado que el SW es un marco único para estudiar las relaciones entre neurobiología y neuropsicología dentro de un paradigma genéticamente definido (Bellugi et al., 1994). En este sentido, el inusual patrón de disociación de las funciones cognitivas superiores presente en un trastorno genético como el SW podría proporcionar una oportunidad para explorar, desde la neurociencia cognitiva, los vínculos que unen las funciones cognitivas con la organización cerebral y, en última instancia, con el genoma humano, pudiendo ofrecer el SW una ventana para el conocimiento de la contribución genética al funcionamiento neurocognitivo (e.g., Bellugi et al., 1994, 2000, 2001, 2007; Dykens y Rosner, 1999; Galaburda y Bellugi, 2000; Järvinen-Pasley et al., 2008; Jones et al., 2000; Mervis et al., 2000; Meyer-Lindenberg et al., 2006).

3.2.2. Aspectos generales del perfil cognitivo del síndrome de Williams.

Como ya hemos mencionado, uno de los rasgos que caracterizan al SW es el retraso mental, con un cociente intelectual (CI) que oscila entre 30/40 y 90/100 (Arnold et al., 1985; Bellugi et al., 2001; Bellugi, Mills, Jeringan, Hickok y Galaburda, 1999; Mervis et al., 1999; Volterra, Capirci, Pezzini, Sabbadini y Vicari, 1996), aunque se ha constatado una gran variabilidad en las medidas de inteligencia general (Bellugi et al., 2001; Mervis et al., 2000). Por otro lado, son típicos de las personas con SW los problemas para desenvolverse en las actividades de la vida cotidiana, manifestando dificultades con su propia autonomía personal

y para la independencia (e.g., problemas para vestirse, asearse, cocinar, manejar el dinero y el transporte público, lo que les lleva, a la mayoría, a vivir con sus padres en la edad adulta) (Bellugi, Mills et al., 1999; Campos et al., 2004; Howlin y Udwin, 2006; Mervis et al., 1999; Mervis, Klein-Tasman y Mastin, 2001; Udwin, 1990).

3.2.3. Habilidades visoespaciales.

Numerosos han sido los estudios que han destacado la presencia de serias limitaciones para la cognición visoespacial en SW, de manera que, como ya hemos mencionado, tradicionalmente se ha considerado que las habilidades visoespaciales de las personas con SW se encuentran en un nivel significativamente inferior al de su cognición general. Así, se han constatado importantes déficits en tareas de construcción espacial, copia de figuras geométricas, integración visomotora, rotación espacial, orientación espacial o en la realización de dibujos (e.g., Bellugi, Sabo y Vaid, 1988; Bellugi et al, 1990, 1992, 2001; Crisco, Dobbs y Mulhern, 1988; Levy y Bechar, 2003; Mervis et al., 1999, 2000; Pezzini, Vicari, Volterra, Milani y Ossela, 1999; Udwin y Yule, 1991; Wang, Doherty, Rourke y Bellugi, 1995).

El equipo de Bellugi y sus colaboradores sugirieron que los déficits en las habilidades de construcción espacial, puestos de manifiesto en tareas como el subtest de cubos de las escalas Wechsler, se deben a sesgos atencionales hacia los elementos locales en el procesamiento de la información, en perjuicio de la globalidad de la figura (Bellugi et al., 1992, 1994; Bellugi, Sabo, et al., 1988). Esta misma conclusión se ha inferido a partir de los dibujos de las personas con SW, donde se han destacado limitaciones para el procesamiento de la cohesión y organización global del dibujo (Bellugi et al., 1990, 2001). Así mismo, la presencia de un sesgo hacia el procesamiento local de la imagen se ha puesto claramente de manifiesto a través de la versión de dibujo de la tarea de procesamiento jerárquico de Navon (1977) (e.g., dibujar una letra “Y” formada por letras “a”) (Bihrle et al., 1989; Rossen, Klima, Bellugi, Bihrle y Jones, 1996). De este modo, cuando las personas con SW realizan este tipo de dibujos (tanto si se reproducen de memoria como si el patrón de referencia está presente) representan típicamente las formas locales, con grandes dificultades para producir la forma global del dibujo; patrón de procesamiento opuesto al hallado en el síndrome de Down, donde la tendencia es a producir la forma global de un dibujo, excluyendo los elementos locales.

Sin embargo, Mervis et al. (1999) y Pani, Mervis y Robinson (1999) en tareas de búsqueda visual donde se evaluaban también sesgos de procesamiento global o local (según la configuración del elemento buscado y de los distractores acompañantes) hallaron que las personas con SW también se ven afectadas por las características globales de las configuraciones de los estímulos, al igual que ocurre en el desarrollo normotípico. Así mismo, Farran, Jarrold y Gathercole (2001, 2003) constataron un rendimiento adecuado a la EM no

verbal de las personas con SW en tareas de percepción espacial. Estos resultados no apoyarían la hipótesis de la presencia de un sesgo de procesamiento local en el dominio de la percepción. Por otro lado, Mervis et al. (1999) sugirieron que la extrema dificultad que experimentan las personas con SW para la construcción de patrones está relacionada con limitaciones para la segmentación de una figura en sus partes. De este modo, cuando la figura está delineada en sus componentes se observa una mejora en el rendimiento, resultado que no se daría si existiese un sesgo perceptivo a nivel local en SW (Farran et al., 2001; Mervis et al., 1999).

Por todo esto, a pesar de que inicialmente se sugirió la presencia de un sesgo de procesamiento local generalizado al dominio de la cognición visoespacial, posteriormente se ha planteado que este sesgo sólo opera en tareas de producción (construcción de patrones o dibujos) pero no en el ámbito de la percepción (aunque Porter y Coltheart, 2006, hallaron resultados contradictorios al respecto). Diferentes hipótesis han tratado de explicar la aparente paradoja de que el sesgo local sólo parezca estar presente en tareas de construcción pero no en las de percepción. Entre ellas destacan las siguientes: dificultades para cambiar el nivel de procesamiento (Pani et al., 1999), habilidades de monitorización reducidas en tareas de construcción (Hoffman, Landau y Pagani, 2003), dificultades para la manipulación mental de las representaciones espaciales (Farran et al., 2001), problemas para la integración espacial de los elementos de una imagen (Farran et al., 2003), déficits en el procesamiento de la orientación espacial (Farran y Jarrold, 2004), estrategias atípicas para la codificación de las relaciones espaciales (Farran y Jarrold, 2005) y daños en el sistema de procesamiento visual de la vía dorsal y del circuito frontoparietal en el dominio espacial (Atkinson et al., 1997, 2003, 2006).

No obstante, al margen del debate acerca de los sesgos en el procesamiento de la información espacial en SW, existe consenso en torno a la idea de que los déficits para la construcción espacial y reproducción de patrones suponen una característica clara del perfil cognitivo del SW. De hecho, a pesar de la variabilidad presente en otros dominios cognitivos (e.g., Pezzini et al., 1999; Porter y Coltheart, 2005), las limitaciones en estas áreas de la cognición espacial parecen estar presentes en el SW de manera homogénea (Mervis et al., 2000; Pezzini et al., 1999).

Por el contrario, en los estudios de evaluación de las habilidades visoespaciales que se aplican al reconocimiento de objetos, pero no a la orientación espacial, parecen obtenerse mejores resultados (Farran, 2006). Así, Wang et al. (1995) encontraron mejores habilidades para el reconocimiento de objetos en vistas no canónicas en SW en comparación con personas con síndrome de Down. Más recientemente, Landau, Hoffman y Kurz (2006) hallaron que el rendimiento en la identificación de objetos en posición canónica o de imágenes degradadas,

tanto en posición canónica como no canónica, es similar en niños con SW y niños con desarrollo normotípico de la misma EC.

Así mismo, se han encontrado resultados exitosos en tareas que, siendo de tipo visoespacial, implican el procesamiento de estímulos faciales. En este sentido, se ha señalado cómo en el test de reconocimiento facial de Benton (Benton, Hamsher, Varney y Spreen, 1983) las personas con SW obtienen un rendimiento significativamente superior al de iguales en nivel cognitivo con síndrome de Down (Bellugi et al., 1992; Rossen et al., 1996; Wang et al., 1995). Además, se ha destacado que la memoria para las caras en SW se sitúa al nivel de su EC (Karmolff-Smith et al., 2004; Volterra et al., 1999), no difiere de la de personas con desarrollo normotípico de equivalente EM (Pezzini et al., 1999; Udwin y Yule, 1991), o es incluso superior a lo esperable por su EM (Levy y Bechar, 2003). Sin embargo, también se ha sugerido que, a pesar del adecuado rendimiento en tareas de reconocimiento de caras en relación con su nivel cognitivo, las personas con SW podrían emplear estrategias diferentes para la realización de las mismas; estrategias basadas más en el procesamiento de elementos locales que en la configuración global facial, a diferencia del desarrollo normotípico en el que se observa el patrón opuesto (Deruelle, Manzini, Livet, Cassé-Perrot y Schonen, 1999; Karmiloff-Smith, 1997). No obstante, existen resultados contradictorios al respecto, no habiéndose hallado déficits para el procesamiento holístico de caras en SW en los trabajos de Deruelle, Rondan, Manzini y Livet (2003) y de Tager-Flusberg et al. (2003).

Karmiloff-Smith et al. (2004) sugirieron que esta aparente contradicción está relacionada con el uso indiferenciado de los términos procesamiento configuracional y procesamiento holístico a través de los distintos estudios. Mientras que el procesamiento configuracional se refiere al reconocimiento facial basado en la sensibilidad para identificar las distancias entre los rasgos faciales internos, el procesamiento holístico no requiere necesariamente la conservación de las distancias espaciales entre dichos rasgos. Por tanto, Karmiloff-Smith et al. (2004) destacaron que la cualidad atípica en los procesos de reconocimiento de caras en SW se relaciona no con un déficit para el procesamiento holístico sino con un déficit de procesamiento configuracional de las relaciones espaciales entre los rasgos faciales. Por ello, estos autores llegaron a plantear que, a pesar de que tradicionalmente los ámbitos de la construcción visoespacial y del reconocimiento de caras se han considerado como componentes disociados dentro de las habilidades visoespaciales de las personas con SW, podría haber un déficit común explicativo de los patrones de rendimiento de las tareas de construcción y de la cualidad atípica del procesamiento de caras. Posiblemente éste sería un déficit en el procesamiento configuracional de segundo orden; i.e., en el procesamiento de las relaciones espaciales entre los elementos de una figura (hipótesis similar a la planteada por Farran et al., 2003). No obstante, este déficit común afectaría más al dominio de la

construcción visoespacial que al del reconocimiento de caras, lo que explicaría el perfil desigual hallado en numerosos trabajos entre estas dos habilidades.

3.2.4. Procesos de memoria.

A diferencia de las habilidades de construcción visoespacial, en general, se considera que la memoria fonológica a corto plazo es uno de los aspectos de mejor funcionamiento del perfil cognitivo del SW, no sólo en la edad adulta, sino también en la infancia (Mervis et al., 1999, 2000). Así, en SW, se han encontrado buenos resultados en diversas pruebas de evaluación de este dominio (e.g., amplitud de memoria verbal mediante palabras o dígitos y repetición de pseudopalabras). Por un lado, se ha obtenido que el rendimiento de las personas