La actividad de la G6PD declina con el tiempo; la enzima nor- mal, G6PD B, tiene una vida media de 62 días; la de la G6PD A es de sólo 13 días, y la de la variante mediterránea de unas cuantas horas, lo que culmina en el envejecimiento metabólico prematuro del eritrocito.
En la defi ciencia de G6PD, el eritrocito no puede generar sufi ciente NADPH ni GSH; este último se requiere para la reducción del peróxido de hidrógeno y los radicales libres generados en pequeña cantidad durante el metabolismo nor- mal del eritrocito, y en grandes cantidades como resultado del metabolismo de ciertos fármacos.
Como consecuencia del agotamiento del glutatión redu- cido (NADPH), se acumula glutatión oxidado (NADP) en el interior del eritrocito, formando complejos insolubles de globina que se desnaturaliza y forma masas que se fi jan a la membrana del mismo. Estas masas constituyen los cuerpos de Heinz, formados por la hemoglobina desnaturalizada, que
Hematología, la sangre y sus enfermedades 40
al modifi car la elasticidad de la membrana impiden que el eritrocito se deforme, lo cual hace que quede atrapado en el bazo y el hígado, de donde son eliminados por los ma- crófagos. La hemólisis es más probablemente el resultado de la rigidez de la membrana y es sobre todo extravascular, aunque la lesión de la membrana puede ser de tal magnitud que origine crisis de hemólisis intravascular, acompañados de hemoglobinemia y hemoglobinuria.
Cuadro clínico
Características clínicas y hematológicas
Hay tres síndromes o presentaciones clínicas en la defi ciencia de G6PD.
Anemia hemolítica adquirida aguda
En las variantes más comunes, la hemólisis ocurre sólo después de la exposición a oxidantes, con la destrucción repentina de los eritrocitos más viejos iniciada por medicamentos con un alto potencial redox (oxidorreducción) y por ciertas alteracio- nes metabólicas e infecciosas o incluso por un procedimiento quirúrgico.
El ejemplo clásico lo ilustra la ingestión de primaquina en sujetos con las variantes G6PD A y G6PD mediterránea. Dos a cuatro días después de la ingestión, aparece un cuadro de hemólisis aguda con ictericia, palidez, hemoglobinuria y una disminución de 30 a 40 g/L de Hb. El frotis de sangre periférica muestra la presencia de fragmentos eritrocíticos, microesferocitos y células con aspecto de haber sido mor- didas que representan la eliminación reciente de cuerpos de Heinz, los cuales pueden ser demostrados por una tinción supravital del frotis de sangre periférica. A los cinco días, aparece una reticulocitosis que llega a su valor máximo entre el séptimo y el décimo días; el ataque se autolimita a una semana debido a la destrucción de los eritrocitos senescentes y la aparición de neocitos con niveles mayores de G6PD. En la variante mediterránea, la hemólisis es más grave y rápida a causa de su vida media más corta y una mayor población de eritrocitos vulnerables a la lesión.
Hemólisis inducida por infección
Las infecciones son un factor más común que la exposición a fármacos en lo que se refi ere a la precipitación de fenóme- nos hemolíticos. Entre los microorganismos infecciosos que se han implicado están Salmonella sp., E. coli, el estreptoco- co hemolítico β y las rickettsias. En sujetos defi cientes en G6PD con hepatitis infecciosa la hemólisis es muy grave y se caracteriza por un aumento extremo de la bilirrubina sérica. El mecanismo hemolítico participante en las infecciones se desconoce. Otra causa de anemia hemolítica aguda adquirida es la inducida por la cetoacidosis diabética.
Anemia hemolítica no esferocítica congénita
En algunas variantes de esta defi ciencia ocurre hemólisis de por vida sin que haya infección o exposición a medicamentos;
en todos los casos se trata de variantes de la clase 1 con menos de 10% de actividad. La variedad mediterránea rara vez se acompaña de hemólisis crónica.
La anemia y la ictericia aparecen en el periodo neonatal acompañadas de hiperbilirrubinemia que puede necesitar exanguinotransfusión; la hemólisis ocurre sin que haya fac- tores precipitantes. En la infancia, pueden aparecer crisis aplá- sicas vinculadas con ataques febriles; la ingestión de habas exacerba el cuadro hemolítico.
La hemólisis puede ser compensada, ya que por lo general la Hb es de 8 a 10 g/L. Los reticulocitos varían entre 4 y 35%, más a menudo entre 1 y 15%, y el volumen globular medio (VGM) es alto de manera proporcional. La vida me- dia del eritrocito es de dos a 17 días, y la esplenectomía no ofrece benefi cio alguno.
Fabismo
En sujetos con la variante mediterránea de la G6PD, el con- sumo de habas es tóxico y potencialmente mortal; ocurre de manera más común en varones entre uno y cinco años de edad con síntomas de hemólisis intravascular aguda. Se presenta 5 a 24 h después de la ingestión, acompañada de cefalea, náu- seas, dolor de espalda, escalofríos y fi ebre; luego de tres o cuatro días se inicia una recuperación lenta y progresiva.
Una característica del fabismo es su cambiante variación en el grado de afección entre miembros de la misma familia e incluso en el mismo individuo en ataques diferentes, sin que haya una explicación convincente de tal comportamiento impredecible.
Diagnóstico
Debido a su prevalencia, la defi ciencia de G6PD ocupa un lugar importante en el diagnóstico diferencial de las anemias hemolíticas no inmunitarias. Por lo común, se supone su existencia durante o después de una infección o la exposición a un medicamento sospechoso.
Dado que los eritrocitos más viejos tienen una menor ac- tividad de la enzima, son los que de un modo preferente se destruyen. Por esta razón, se requiere una espera de cuando menos ocho semanas para realizar las pruebas de laboratorio de manera confi able, ya que los niveles enzimáticos más altos de los eritrocitos jóvenes y los reticulocitos podrían dar un re- sultado equivocadamente negativo.
Pruebas de búsqueda de deficiencia de G6PD
Estos exámenes detectan razonablemente bien al varón afec- tado, pero muestran sensibilidad variable en cuanto al diag- nóstico del estado heterocigoto. La prueba de la mancha fl uorescente es la más sencilla, confi able y sensible; se basa en la fl uorescencia del NADPH cuando éste se expone a la luz ultravioleta, lo que indica que la actividad de la enzima está presente, y por tanto la prueba es negativa para el diagnóstico de defi ciencia de G6PD.
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Deficiencia de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (g6pd) capítulo 9
Prueba de reducción de la metahemoglobina
Detecta la generación de NADPH por la G6PD de manera indirecta.
Prueba de cianuro ascorbato
En ausencia de la G6PD, el peróxido generado por la inte- racción del ascorbato con la Hb ataca a la Hb, formándose un pigmento de color pardo. Esta prueba puede usarse para la detección del estado heterocigoto, aunque también resulta positiva en la defi ciencia de la cinasa de piruvato.
Tratamiento
Consiste principalmente en evitar la exposición a fármacos que precipitan la hemólisis (cuadro 9-1). Las mujeres hete- rocigotas embarazadas o lactando también deben evitar este tipo de medicamentos, debido a que algunos se excretan por la leche o pueden llegar a la circulación fetal. La transfu- sión es innecesaria, a menos que el cuadro hemolítico esté relacionado con una crisis aplásica. La anemia hemolítica no esferocítica congénita puede requerir exanguinotransfusión durante la primera semana de vida para evitar la aparición de kernicterus; la esplenectomía no ofrece benefi cio alguno.
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Cuadro 9-1
Fármacos asociados con mayor frecuencia a hemólisis en pacientes con defi ciencia de G6PD Primaquina Fenacetina Ácido acetilsalicílico Sulfamidas Ácido nalidíxico Dapsona Nitrofurantoína Fenilhidrazina
Drepanocitosis
Dr. José Carlos Jaime Pérez
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Descripción de la hemoglobina normal
y las hemoglobinopatías
La hemoglobina (Hb) humana normal está formada por dos pares de cadenas de globina, cada una de las cuales tiene unido un grupo hem. En los individuos sanos hay siete diferentes cadenas de globina, de las cuales cuatro son embrionarias o transitorias: Hb Gower 1 y 2; Hb Portland 1 y 2. La hemoglo- bina fetal es la que predomina durante la vida fetal y hasta el nacimiento; luego representa sólo 0.5 a 0.8%. La Hb A es la principal hemoglobina en el adulto, ya que constituye 96 a 98% de la hemoglobina sintetizada; la Hb A2 comprende el 1.5 a 3.2% restante. Las hemoglobinopatías constituyen un conjunto de alteraciones estructurales de la molécula de hemoglobina secundarias a mutaciones genéticas que afectan sólo una de las bases, en ocasiones dos o más, de los codones que codifi can los aminoácidos en las cadenas de globina.