How grounded theory could be used in a study?

La SDH cataliza la conversión de succinato a fumarato en el ciclo de Krebs, siendo la única enzima del ciclo involucrada al mismo tiempo en la cadena respiratoria. Esta enzima constituye el complejo II de la cadena transportadora de electrones mitocondrial y está compuesta por cuatro subunidades: SDHA, SDHB, SDHC y SDHD. Las dos primeras son subunidades catalíticas y las dos últimas son subunidades de anclaje a la membrana interna mitocondrial. En 2000 se describió por primera vez la existencia de alteraciones germinales en SDHD en pacientes con PGL hereditario, dando por fin una explicación al primero de los síndromes paraganglionares [39]. Posteriormente se encontraron mutaciones en los genes SDHB y SDHC tanto en pacientes con PGL como con PCC [40, 41, 58, 59]. Sin embargo, las mutaciones germinales en el cuarto gen del complejo II,

SDHA, se asocian con un síndrome neurodegenerativo conocido como síndrome

de Leigh (OMIM: #256000). La ausencia de PGL o PCC en estos pacientes parece ser debido a la presencia de dos isoformas de la proteína SDHA en el tejido paraganglionar, lo cual compensaría el efecto de una mutación germinal del gen en este tejido [60]. Del mismo modo, las mutaciones en FH, que codifica otra enzima del ciclo de Krebs, tampoco predisponen al desarrollo de PGL sino a otro tipo de cáncer hereditario: leiomiomatosis hereditaria y cáncer renal [61]. Recientemente, se ha descrito una mutación en un cuarto gen (SDH5) también involucrado en el ciclo de Krebs en una familia con PGL hereditario [42]. Por último, cabe destacar que se han encontrado pacientes con síndrome de Carney- Stratakis portadores de mutaciones en los genes SDH, e incluso se han llegado a asociar mutaciones en SDHB y SDHD con el síndrome de Cowden “like”, [62, 63], siendo esto último un hallazgo que ha generado una gran controversia.

55

Se ha demostrado que las mutaciones en los genes SDH producen una pérdida de la actividad enzimática que lleva a la activación de la ruta angiogénica de hipoxia mediada por HIF-1α y VEGF [64, 65]. La inhibición de la SDH provoca una acumulación de succinato que a su vez inhibe la actividad prolil hidroxilasa necesaria para la degradación de HIF-1α [32]. Esta conexión entre las mutaciones en los genes SDH y la ruta de HIF-1α (y por tanto de pVHL) se ha visto también mediante estudios de perfiles de expresión tumoral [23]. Sin embargo, todavía se desconocen los mecanismos precisos que desencadenan la tumorigenésis en estos pacientes.

4.3.1. PGL1

El síndrome paraganglionar PGL1 (OMIM: #168000) se caracteriza por la presencia de mutaciones en el gen SDHD, localizado en el cromosoma 11q23 [66]. La principal manifestación clínica es la presencia de PGLs de cabeza y cuello, fundamentalmente de localización carotídea, aunque también pueden aparecer PCCs y PGLs simpáticos secretores de norepinefrina. El espectro de mutaciones del gen es muy variable y engloba todo tipo de mutaciones puntuales y grandes deleciones [67]. La naturaleza de los tumores asociados a mutaciones en SDHD suele ser benigna y existe cierta asociación con la presencia de tumores en múltiples localizaciones [44].

La transmisión de la enfermedad en el PGL1 está sujeta a un fenómeno de

imprinting materno en el que únicamente se produce la enfermedad cuando es

heredada por vía paterna (Tabla 1). Esta situación puede ocasionar saltos generacionales en la manifestación de la enfermedad, por lo que en muchos casos resulta difícil reconocer la existencia de un síndrome hereditario. Recientemente se ha descrito el caso de un paciente con PGL asociado a mutación en SDHD en el que la transmisión aparentemente se había producido por vía materna [68], aunque dado que es el único caso descrito hasta la fecha, y que no hubo confirmación anatomopatológica del tumor, se trata de una interpretación no aceptada [69].

4.3.2. PGL2

SDH5, recientemente identificado [42] y que codifica también una enzima que

56

OMIM: %601650). Este locus fue descrito por primera vez en 1981 en una familia holandesa con 23 miembros afectados únicamente con PGLs de cabeza y cuello, normalmente múltiples, y con una herencia que sugería un fenómeno de imprinting materno [70]. Finalmente, en 2009 y gracias a un estudio realizado en levaduras, se ha podido asociar la presencia de una mutación inactivante en SDH5 con la enfermedad. La proteína SDH5 interviene directamente en la flavinación de SDHA, y su pérdida de función inhibe la actividad de la enzima SDH [42]. Las mutaciones en este gen abren de nuevo el debate sobre si deben buscarse mutaciones germinales en SDHA, aunque otros estudios descarten categóricamente esta posibilidad [71].

4.3.3. PGL3

El PGL3 (OMIM: #605373) se asocia con mutaciones en SDHC, gen que codifica la segunda subunidad de anclaje de la SDH, y que se localiza en el locus cromosómico 1q21 [40]. Este síndrome sigue un modo de herencia autosómico dominante (Tabla 1). Aunque se han descrito algunos casos con PGLs en otras localizaciones [59, 67, 72], la principal manifestación clínica son los PGLs de cabeza y cuello benignos [73]. Hasta la fecha se han publicado muy pocas mutaciones en el gen por lo que su inclusión en las recomendaciones de

screening genético sigue siendo objeto de amplio debate [74-77].

4.3.4. PGL4

El último síndrome paraganglionar, PGL4 (OMIM: #115310), se debe a la presencia de mutaciones en el gen SDHB situado en el cromosoma 1p35-36.1 [41]. Los pacientes con mutaciones en este gen suelen desarrollar PGLs abdominales y torácicos secretores de norepinefrina y ocasionalmente de dopamina, aunque también tienen riesgo de PCC y PGLs de cabeza y cuello [6]. Otras manifestaciones extraparaganglionares aceptadas con el CRCC y el CPT, si bien se producen en una proporción muy baja de pacientes (Tabla 1) [78, 79]. A pesar de que se han descrito todo tipo de mutaciones en los pacientes SDHB, es particularmente llamativo el número de grandes deleciones que afectan a este gen [67, 80]. Otra particularidad asociada a las mutaciones en el gen SDHB es la escasa penetrancia que presentan, por lo que en muchos casos los pacientes no refieren antecedentes familiares de la enfermedad (Schiavi y col. en preparación). Por último, cabe destacar que la presencia de mutaciones en SDHB se ha

57

relacionado con un gran riesgo de metástasis, siendo éste un criterio ampliamente aceptado como factor pronóstico en el manejo clínico de estos pacientes. En este sentido, entre el 14 y el 28% de los pacientes con mutaciones en SDHB presentan metástasis [79, 81, 82], y entre un 20-29% de las casos malignos se explican por mutaciones en el gen SDHB [7, 81].