Con objeto de establecer las condiciones óptimas para la reacción de O- adición en presencia de ácidos de Brønsted, se eligió la reacción entre el propanal (17A) y el nitrosobenceno. Así, se procedió a realizar un estudio
cambiando factores como la temperatura y la carga del catalizador, además de la presencia o ausencia de ácido de Brønsted. Fue satisfactorio comprobar que la reacción, en presencia de 3 y ácido p-nitrobenzoico, transcurrió de forma efectiva y totalmente regioselectiva tras 2 horas a -20 ºC para generar los O- nitrosoaldoles. Además, de forma gratamente sorprendente, comprobamos que para el transcurso de la O-adición era suficiente una carga del catalizador 3 de 2-10 mol%, hecho que contrasta con el 20 mol% necesario en la reacción de N- adición anteriormente descrita y que puede atribuirse a un efecto co-activante del ácido de Brønsted.
Tabla 2-6: Búsqueda de condiciones N- versus O-adición:
+ DCM, T, t NaBH4 EtOH 30 min O N H OH Me Ph N OH OH Me Ph + Ph OSiMe3 Ph 3 N H aditivo O- N- PhNO 3 equiv.
17A 41A 40A
H O
Me
Entrada Cat. 3 (mol%) Aditivo T(ºC) t O-:N-[b]
1 20 --- 0 5min 0:1[c]
2 10 --- -20 2h ---
3 10 Ácido 4-nitrobenzoico
10 mol%
-20 2h 1:0[c]
[a] Reacciones llevadas a cabo a escala 1 mmol, con 3 equivalentes de propanal (17A). [b] Determinado por 1H-RMN del crudo. [c] Conversión total.
Para la optimización de las condiciones de reacción de O-adición se estudiaron distintos ácidos de Brønsted, aminocatalizadores, y disolventes. En primer lugar y utilizando 3 como catalizador se comparó la eficacia de los aditivos. Como indican los resultados recogidos en la Tabla 2-7, de entre estos ácidos el 4-nitrobenzoico, el ácido de menor pKa de los benzoicos probados
(entradas 1, 2 y 3), era el mejor en términos de reactividad y enantioselectividad. De la misma manera el ácido cloroacético, el más acídico de los acéticos probados, también daba mayor rendimiento que el acético (entradas 4 y 5).
Tabla 2-7: Estudio de aditivos para la reacción O-nitrosoaldólica: + 2) NaBH4,EtOH 30 min O N H OH Me Ph (2 mol%) DCM, -20 ºC, 16 h PhNO 3 equiv. 17A 41A H O Me 3 N H Ph Ph OTMS 1) Producto O-adición Entrada Aditivo/pKa48 Rendimiento[b] ee[c] (%) (%) 1 PhCO2H /4.19 50 >99 2 4-MeOPhCO2H/4.47 22 >99 3 4-NO2PhCO2H/3.44 81 >99 4 CH3CO2H/4.76 35 >99 5 ClCH2CO2H/2.87 52 >99
[a] Reacciones llevadas a cabo a escala 1 mmol en DCM (2 mL) con nitrosobenceno, 3 (2 mol%), ácido de Brønsted (5 mol%) y 3 equiv. de propanal a −20 ºC durante 16 horas. [b] Rendimiento de 41A tras cromatografía de columna flash. [c] Determinado por análisis de HPLC.
Por otra parte, se comparó el comportamiento de los catalizadores 4 y
42 (Esquema 2-23),49 de estructura similar a 3 y que funcionan también según
un mecanismo de estereodiscriminación basado en el control estérico. El catalizador 4, al igual que ocurría en el caso de la N-adición, resultó ser inactivo para esta reacción, mientras que el α,α-dihexilprolinol silil éter 42, sintetizado en nuestro laboratorio de manera análoga a 39, se comportó de manera similar al catalizador comercial 3.
48 Valores de pK
a tomados de: B. G. Tehan, E. J. Lloyd, M. G. Wong, W. R. Pitt, J. G. Montana, D. T. Manallack, E. Gancia, Quant. Struct.-Act. Relat. 2002, 21, 457-472.
49 Para un ejemplo previo de utilización de este catalizador, ver: C. Palomo, A. Landa, A. Mielgo, M. Oiarbide, A. Puente, S. Vera, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8431-8435.
Esquema 2-23
Finalmente se realizó un estudio de disolventes bajo las condiciones de reacción previamente optimizadas (propanal (17A) en presencia de 3 (2 mol%) y ácido p-nitrobenzoico (PNBA) (5 mol%)) (Tabla 2-8). Se observó que, además del diclorometano, el cloroformo y el 1,2-dicloroetano son también efectivos. El éter dietílico y el THF, así como disolventes más polares como la DMF o próticos como el metanol no resultaron adecuados. En algunos casos, como en tolueno y en acetonitrilo, los rendimientos mejoran al aumentar la carga del catalizador del valor estándar de 2 mol% a 10 mol% (comparar entradas 1 y 9 con 2 y 10).
Tabla 2-8: Estudio de disolventes para la reacción de α-aminoxilación:
Entrada Disolvente Rendimiento[b]
(%) ee [c] (%) 1 Tolueno 22 >99 2 Tolueno 67[d] >99 3 Et2O 10 n.d. 4 THF <10 n.d. 5 CHCl3 71 >99 6 DCM 80 >99 7 ClCH2CH2Cl 71 >99 8 MeOH <10 n.d. 9 CH3CN 41 >99 10 CH3CN 53[d] >99 11 DMF <10 n.d.
[a] Reacciones llevadas a cabo a escala 1 mmol en 2 mL de disolvente con nitrosobenceno, propanal (17A, 3 equiv.), catalizador 3 (2 mol%) y PNBA (5 mol%) a −20 ºC durante 16 h. [b] Rendimiento del producto aislado 41A tras cromatografía de columna flash. [c] Determinado por análisis de HPLC. [d] Reacciones llevadas a cabo con catalizador 3 (10 mol%) y PNBA (10 mol%). n.d.: no determinado.
2.4.1.3. Alcance de la reacción
A continuación se procedió a estudiar la generalidad del método aplicándolo a una selección de aldehídos (Tabla 2-9). Como condiciones establecidas se utilizaron en todas las reacciones 3 equivalentes de aldehído con respecto a moles de nitrosobenceno (una disolución 0.5M en diclorometano), el catalizador (10 mol%) y ácido p-nitrobenzoico (PNBA) (10 mol%) a −20 ºC. Como es habitual para este tipo de reacciones, el transcurso de la reacción se pudo monitorizar por el cambio de color. Posteriormente, el crudo de la reacción resultante fue tratado in situ con borohidruro sódico en etanol para obtener los compuestos aminoxilados 41 como productos de reacción exclusivos.
Tabla 2-9: Reacción catalítica asimétrica de aldehídos con nitrosobenceno promovida por 3:
Entrada Aldehído R Prod. t (h) Rto.(%)[b] ee (%)[c]
1 17A Me 41A 16 80[d] >99 2 17C nPr 41C 2 78 >99 3 17C nPr 41C 16 71[f] >99 4 17D nBu 41D 2 81 >99 5 17G Bn 41G 5 68 >99 6 17G Bn 41G 16 68[f] >99 7 17H iPr 41H 2 55 >99 8 17H iPr 41H 3 59[e] >99 9 17J BnOCH2 41J 16 45 95 10 17K BocHN(CH2)4 41K 3 88 >99 11 17L 41L 4 66 >99
[a] Reacciones llevadas a cabo a escala 1 mmol en DCM (2 mL) a -20 ºC utilizando el catalizador 3 (10 mol%), PNBA (10 mol%) y 3 equiv. del correspondiente aldehído (17). [b] Rendimiento de los productos 41 aislados tras cromatografía de columna flash. [c] Determinado por análisis de HPLC tras cromatografía de columna flash. [d] Reacción con 2 mol% de catalizador y 5 mol% de PNBA. [e] Reacción con 20 mol% de catalizador y 20 mol% PNBA. [f] Reacciones con 5 mol% de catalizador y 5 mol% de PNBA.
Como se aprecia en los datos recogidos en la Tabla 2-9, tanto aldehídos de cadena corta como larga, o con grupos funcionales como éter, carbamato y olefina son compatibles con la reacción. Incluso el isovaleraldehído, un aldehído ramificado que es menos reactivo, reacciona para dar el aducto 41H, aunque con un rendimiento ligeramente inferior (entradas 7 y 8). De manera general se utilizó una carga de catalizador de 10% para la reacción, pero se observó que ésta podía disminuirse a un 5% sin comprometer el rendimiento y la enantioselectividad del proceso (entradas 3 y 6) e incluso a un 2% en el caso del propionaldehído.
La configuración absoluta del aducto 41D obtenido de la reacción del hexanal con nitrosobenceno (entrada 4) se determinó por comparación del valor de la rotación óptica del diol libre 43 (Esquema 2-24) con el previamente descrito50 y se confirmó que era S.
Esquema 2-24 2.4.2. Aplicaciones
Debido a su inestabilidad, los aductos de la reacción nitrosoaldólica de aldehídos no se aislan como tales normalmente, y en su lugar se suelen reducir y aislar en forma de los correspondientes alcoholes para su estudio. Así y todo, los aldehídos provenientes de esta reacción pueden funcionar como productos de partida para otras reacciones típicas de aldehídos. Un ejemplo representativo de la bibliografía que explica este proceder es la adición de Grignard a aldehídos aminoxilados descrita por Yamamoto, que ya se ha comentado anteriormente (p. 74).41
En este sentido, nosotros exploramos una aplicación diferente consistente en la adición de reactivos de Grignard a las iminas formadas a partir de los aldehídos aminoxilados. De esta forma se podrían obtener 1,2- aminoalcoholes, motivos estructurales muy interesantes y frecuentes en productos naturales y también utilizados como auxiliares quirales.51
Así, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 2-25, el α- aminoxialdehído 44G proveniente de la reacción O-nitrosoaldólica enantioselectiva con el hidrocinamaldehído (17G) se transformó cuantitativamente en la imina correspondiente, previa adición de bencidrilamina. El subsiguiente tratamiento con un magnesiano condujo a los aductos
50 S.-T. Tong, M. A.Brimble, D. Barker, Tetrahedron, 2009, 65, 4801-4807.
51 Para revisiones sobre síntesis asimétrica y aplicaciones de 1,2-aminoalcoholes, ver: a) D. J. Ager, I. Prakash, D. R. Schaad, Chem. Rev. 1996, 96, 835-875. b) H. C. Kolb, K. B. Sharpless, Transition Metals for Organic Synthesis, 1998, M. Beller, C. Bolm Eds.; Willey-VCH: Weinheim; p 243. c) S. C. Bergmeier, Tetrahedron 2000, 56, 2561-2576.
esperados con la simultánea desprotección parcial del grupo fenilaminoxilo. Finalmente los (S, S)-aminoalcoholes 45 y 46 se obtuvieron mediante hidrogenación, con buenos rendimientos tras cuatro pasos de reacción y, lo que es más importante, con un control casi total de la diastereoselectividad. La configuración de los aminoalcoholes 45 y 46 se estableció por comparación con datos bibliográficos.52
Paralelamente, con el fin de extender el método a la obtención de los 1,2-aminoalcoholes sin de configuración contraria, se efectuó la misma secuencia de reacciones utilizando como catalizador la L-prolina para la reacción O-nitrosoaldólica, y, tal y como era predecible, se obtuvo el (R, R)- aminoalcohol 47.
O
17G 3(10 mol%),
PNBA (10 mol%) L-prolina (10 mol%)
a) R1MgBr, -70 ºC a t.a. b) H2, Pd/C 45R1: Me, 59%, dr>98:2 46R1: Et, 45%, dr>98:2 47, 51%, dr>98:2 N Ph Ph ONHPh Ph Ph2CHNH2 Ph ONHPh OHC 44G R1 Ph NH2 OH Ph ONHPh OHC N Ph Ph ONHPh Ph Me Ph NH2 OH Ph Ph2CHNH2 a) R1MgBr, -70 ºC a t.a. b) H2, Pd/C PhNO, DCM PhNO, CH3Cl3 3 N H Ph Ph OTMS
Esquema 2-25: Obtención de 1,2-aminoalcoholes provenientes de la reacción O-NA, formación
de iminas y adición de reactivos de Grignard.
Por otra parte, cuando se aplica la misma secuencia pero utilizando aminas aromáticas en la etapa de derivatización del aldehído a la imina, los
52 P. Besse, H. Veschambre, R. Chênevert, M. Dickman, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1727-1744.
productos finales que se obtienen son los 1,2-aminalcoholes N-aril protegidos. Por ejemplo (Esquema 2-26), el tratamiento del aldehído 44A, proveniente de la reacción nitrosoaldólica del propanal, con p-anisidina condujo a la imina 48. La subsiguiente adición de los reactivos de Grignard dio los aductos 49 y 50 con buenos rendimientos globales y relaciones diastereoméricas del orden de 95:5. En este caso, la desprotección completa del grupo fenilaminoxilo se produjo durante la adición del reactivo de Grignard. Esta ruptura del enlace N-O podría resultar de una transferencia electrónica entre el magnesiano y el aducto aminoxilado.53 17A O Me 3(10 mol%), PNBA (10 mol%) 4-MeOC6H4NH2 Me R1 OH NH 49R1:nPent, 55%, dr: 95:5 50R1: Ph, 52%, dr: 94:6 Me N ONHPh 48 R1MgBr Me ONHPh OHC 44A H PhNO MeO MeO
Esquema 2-26: Obtención de 1,2-aminoalcoholes provenientes de la reacción O-NA, formación
de iminas y adición de reactivos de Grignard.
Es de destacar la elevada estereoselectividad facial observada en la etapa de adición del correspondiente magnesiano a las iminas derivadas de los aductos de la reacción O-nitrosoaldólica. El modelo simplificado A de la Figura 2-11 explica el resultado estereoquímico obtenido sobre la base de la formación de un anillo quelatado de seis miembros, en el que el Mg se coordina tanto al N imínico como al N del grupo oxiamino. Alternativamente, un quelato análogo pero de cinco miembros con un sistema O-Mg-N podría también ser invocado con el mismo resultado estereoquímico.
53 Para ruptura de enlaces N-O mediante reactivos de Grignard, ver: a) O. Wichterle, J. Vogel,
Collect. Czech. Chem. Commun. 1949, 14, 209-218. b) T. Q. Dinh, R. W. Armstrong, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1161-1164.
R1MgBr N Mg N O H H R Ph PG R1 R ONHPh NHPG R1MgBr N Mg HN O H H R Ph PG A B
Figura 2-11: Modelos simplificados para la adición de magnesianos a iminas. PG:
Grupo protector
2.5. Conclusiones
A modo de conclusión de este segundo capítulo, se puede afirmar que, en general, queda demostrada la posibilidad de llevar a cabo las reacciones N- y O-nitrosoaldólicas directas de aldehídos con nitrosobenceno en presencia de un organocatalizador, sencillo y comercial. Además, éste es el primer catalizador utilizado para este fin carente de dadores de hidrógeno de ningún tipo.
El curso regioquímico de la reacción en uno (O-) y otro (N-) sentido puede controlarse de manera casi perfecta mediante la adición o no de un dador de H (ácido de Brønsted) como cocatalizador. Los ejemplos estudiados bajo las condiciones óptimas conducen en general a los correspondientes aldehídos α- funcionalizados, que tras reducción son aislados en forma de alcoholes, con buenos rendimientos y enantioselectividad muy elevada. La configuración del nuevo estereocentro formado es (S), complementando así los métodos descritos con la L-prolina y derivados, que por lo general conducen al enantiómero R.
La posterior elaboración de los aductos de reacción según una secuencia de formación de imina y adición de un magnesiano habilita una nueva vía de síntesis organocatalítica de 1,2-aminoalcoholes sencilla, eficaz y de estereoquímica dirigida y controlada.
Reacción de Mannich
3. Reacción de Mannich anti-selectiva
3.1. Introducción
La reacción clásica de Mannich1 (a en Fig. 3-1) se encuentra entre las reacciones más interesantes para la formación de enlaces carbono-carbono y consiste en la condensación de un compuesto carbonílico enolizable con formaldehído y una amina. El producto de reacción, un compuesto β-amino carbonílico, se conoce como base de Mannich.2 Por extensión, también se denomina reacción de Mannich a aquella que utiliza iminas preformadas (b en Fig. 3-1).
a) Reacción de Mannich “clásica”:
b) Reacción de Mannich a partir de iminas preformadas:
Figura 3-1
Los compuestos β-amino carbonílicos, o bases de Mannich resultantes de esta transformación, constituyen estructuras muy interesantes y versátiles desde el punto de vista sintético para la preparación de fármacos o dianas farmacéuticas,3 productos naturales,4 como alcaloides5 y nucleótidos, y
1
C. Mannich, W. Krosche, Arch. Pharm. 1912, 250, 647-667. 2
Para más detalles, ver: a) B. P. Mundy, M. G. Ellerd, F. G. Favaloro jr., Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, 2005, 2nd ed.; Wiley & Sons: New York. b) T. Laue, A. Plagens,
Named Organic Reactions, 2005, 2nd ed.; Wiley & Sons: New York. c) J. J. Li, Name Reactions. A Collection of Detailed Reaction Mechanisms, 2006, 3rd ed.; Springer: New York. d) M.B. Smith, J. March, March´s Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure,
2007, 6th ed.; Wiley & Sons; New York.
3 Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, E. Juaristi, 1997, Ed.; Wiley-VCH: New York. 4 Para el primer ejemplo de síntesis de productos naturales mediante la reacción de Mannich: a) R. Robinson, J. Chem. Soc. 1917, 762-768. b) E. F. Kleinmann, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, B. M. Trost, I. Flemming, Eds.; Pergamon Press: New York, Vol. 2, Chapter 4.1.
5
a) E. Leete, Tetrahedron 1958, 3, 313-314. b) H. Conroy, Tetrahedron Lett. 1960, 1, 34-37. c) E. E. Van Tamelen, R. L. Foltz, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2400-2400; d) E. Wenkert, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 98-102. e) E. Leete, Annu. Rev. Plant Physiology 1967, 18, 179-196. f)
péptidos con propiedades estructurales únicas.6 En la Figura 3-2 se muestran dos alcaloides en cuya síntesis está incluida la reacción de Mannich.
Figura 3-2
Dependiendo de la naturaleza del dador (componente carbonílico) y del aceptor (componente imínico), pueden generarse hasta dos centros estereogénicos en esta transformación, por lo que el control tanto de la configuración absoluta (enantioselectividad) como de la relativa (diastereoselectividad o selectividad sin/anti) es de vital importancia.
Figura 3-3: Posibles estereoisómeros que resultan de la reacción de Mannich.
M. Hesse, Dtsch. Apoth. Ztg. 1968, 108, 1480-1482. g) H. Liebisch, Biosyn. Alkaloids 1969, 101-122. h) K. F. McClure, C. H. Heathcock, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1530-1531. i) S. F. Martin, J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 679-686. j) S. F. Martin, Pure Appl. Chem. 1997, 69, 571-576. k) J. C. Lanter, H. Chem, X. Zhang, Z. Sui, Org. Lett. 2005, 7, 5905-5907. l) K. Nagata, K. Nishimura, M. Yokoya, T. Itoh, Heterocycles 2006, 70, 335-344. m) X. Chen, J. Chen, J. Zhu, Synthesis 2006, 23, 4081-4086. n) F. A. Davis, M. Santhanaraman, J. Org. Chem. 2006, 71, 4222-4226.
6 a) T. Hintermann, D. Seebach, Chimia 1997, 50, 244-247. b) D. Seebach, J. L. Matthews,
Chem. Commun. 1997, 2015-2022. c) U. Koert, Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1836-1837. d) S. H. Gellman, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 173-180.
Los primeros métodos estereoselectivos de la reacción de Mannich se basaban en la utilización de auxiliares quirales7 e implicaban la generación de los correspondientes enolatos y/o enaminas en una etapa previa e irreversible, por lo que se conocen como métodos “indirectos” (enolatos o enaminas preformados). A finales de los 90 fueron documentadas las primeras variantes asimétricas catalíticas vía enolatos de Si, generados en una etapa previa, y por lo tanto también indirectos.8
Conviene señalar que el desarrollo de la versión catalítica enantioselectiva de este proceso,9 basado en catalizadores que funcionan como ácidos de Lewis, ha resultado complicado debido a que el catalizador debe ser capaz de activar las iminas por coordinación de las mismas a la vez que debe ser resistente a una posible inhibición por coordinación con los productos de reacción, aminas que pueden comportarse como bases de Lewis fuertes. En este contexto, tanto para la reacción de Mannich como para otras, inicialmente los catalizadores metálicos fueron los que obtuvieron un mayor auge.10
7
Para distintos ejemplos, ver: a) R. Kober, K. Papadopoulos, W. Miltz, D. Enders, W. Steglich, H. Reuter, H. Puff, Tetrahedron 1985, 41, 1693-1701. b) D. A. Evans, F. Urpi, T. C. Somers, J. S. Clark, M. T. Bilodeau, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8215-8216. c) E. J. Corey, C. P. Decicco, R. C. Newbold, Tetrahedron Lett. 1991, 39, 5287-5290. d) D. Enders, D. Ward, J. Adam, G. Raabe, Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 981-984. e) C. Palomo, M. Oiarbide, M. C. Gonzálezs-Rego, A. K. Sharma, J. M. García, A. Landa, A. Linden, Angew. Chem. Int. Ed.
2000, 39, 1063-1065.
8
a) H. Ishitani, M. Ueno, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7153-7154. b) D. Ferraris, B. Yong, T. Dudding, T. Leckta, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548-4549. c) A. Fujii, E. Hagiwara, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5450-5458. d) H. Ishitani, M. Ueno, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180-8186.
9
Para revisiones sobre reacciones de Mannich catalíticas asimétricas, ver: a) S. Denmark, J.-C. Nicaise, Comprehensive Asymmetric Catalysis, 1999, E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.; Springer: Berlin, Vol. 2, pp 954. b) S. Kobayashi, H. Ishitani, Chem. Rev. 1999, 99, 1069- 1094. c) M. Benaglia, M. Cinquini, F. Cozzi, Eur. J. Org. Chem. 2000, 4, 563-572. d) A. Córdova, Accounts of Chemical Research 2004, 37, 102-112. e) S. J. Greco, V. Lacerda, R. B. do Santos, Aldrichimica Acta 2011, 4, 15-24.
10
Para algunos ejemplos pioneros, ver: a) S. Yamasaki, T. Iida, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett.
1999, 40, 307-310. b) K. Juhl, N. Gathergood, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2001,
40, 2995-2997. c) M. Ueneo, H. Kitagawa, H. Ishitani, S. Yasuda, K. Hanada, S. Kobayashi, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7863-7865. d) S. Kobayashi, R. Matsubara, H. Kitagawa, Org. Lett.
2002, 4, 143-145. e) B. M. Trost, L. M. Terrell, J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 338-339. f) D. E.
DeMong, R. M. Williams, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8561-8565. g) Y. Nakamura, R. Matsubara, H. Kitagawa, S. Kobayashi, K. Kumagai, S. Yasuda, K. Hanada, J. Med. Chem.
3.1.1. Reacción de Mannich asimétrica directa vía catálisis metálica
En contraposición a los métodos “indirectos”, los métodos “directos” se caracterizan por la no necesidad de generación previa de un enolato o equivalente en una etapa separada e independiente. En este sentido, la primera reacción de Mannich catalítica enantioselectiva directa, aunque aún estuviera lejos de reportar resultados satisfactorios, se llevó a cabo con un reactivo organometálico. En 1999 Shibasaki y colaboradores, basándose en sus recientes investigaciones sobre la reacción aldólica directa enantioselectiva con el complejo LaLi3tris(binaftóxido)11 51 (LLB), describieron
la primera reacción de Mannich asimétrica directa10a (Esquema 3-1), obteniendo el aducto correspondiente con moderada enantioselectividad y bajo rendimiento. Ar O R Complejo 51 (30% mol)MS Tolueno, 50ºC Ar O N(C2H5)2 R + O O La O O O O Li Li Li Rto.: 61-76% ee: 31-44% H3CO N(C2H5)2 Complejo 51:
Esquema 3-1: Primera reacción de Mannich directa vía catálisis asimétrica, Shibasaki, 1999.10a
Poco más adelante Jørgensen publicó la primera reacción de Mannich catalítica enantioselectiva directa eficiente. Basándose en el complejo organometálico Cu(OTf)2/bisoxazolina 52 este autor describió la reacción entre
11
a) N. Yoshikawa, Y. M. A. Yamada, J. Das, H. Sasai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168-4178. b) D. Sawada, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 209-213. c) N. Yoshikawa, N. Kumagai, S. Matsunaga, G. Moll, T. Ohshima, T. Suzuki, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2466-2467.
α-cetoésteres e iminas derivadas del glioxilato de etilo (Esquema 3-2) que transcurre con buen rendimiento y elevada estereoselectividad.10b
Esquema 3-2: Primera reacción de Mannich directa catalítica enantioselectiva eficiente,
Jørgensen, 2001.10b
Posteriormente a estos trabajos otros autores han desarrollado diversos complejos organometálicos para la reacción de Mannich.12 La Figura 3-4 muestra algunos de los más representativos.13
12
a) Y. Yamashita, M. Ueno, M. Kuriyama, S. Kobayashi, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 929- 931. b) D. Ferraris, B. Young, C. Cox, T. Dudding, W. J. III. Drury, L. Ryzhkov, A. E. Taggi, T. Leckta, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 67-77. c) N. Jaber, F. Carrée, J.-C. Fiaud, J. Collin, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2067-2071. d) S. Matsunaga, N. Kumagai, S. Harada, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4712-4713. e) S. Saaby, K. Namaka, M. A. Lie, R. G. Hazell, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2003, 9, 6145-6154. f) N. S. Josephsohn, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3734-3735. g) Y. Hamashima, N. Sasamoto, D. Hotta, H. Somei, N. Umebayashi, M. Sodeoka, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1525-1529. h) A. S. González, R. G. Arrayás, J. C. Carretero, Org. Lett. 2006, 8, 2977-2980. i) C. Dubs, Y. Hamashima, N. Sasamoto, T. M. Seidel, S. Suzuki, D. Hashizume, M. Sodeoka, J. Org. Chem. 2008, 73, 5859-5871.
13
a) S. Kobayashi, R. Matsubara, H. Kitagawa, Org. Lett. 2002, 4, 143-145. b) M. Matsunaga, N. Kumagai, N. Harada, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4712-4713. c) B. M. Trost, L. M. Terrell, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 338-339. d) G. A. Cutting, N. E. Stainforth, M. P. John, G. Kociok-Khn, M. Willis, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10632-10633.
O OH OH HO HO (Et2Zn) Shibasaki13b Trost13c Me O N ZnN Ar Ar O Zn Ar Ar OEt N H NH -Naf -Naf Ph Cu Ph TfO OTf Kobayashi13a O O N N O Ph Ph Mg(ClO4)2 Willis13d
Figura 3-4: Otros catalizadores organometálicos descritos para la reacción de Mannich.
3.2. Reacción de Mannich asimétrica vía organocatálisis,
precedentes
En los últimos años se ha estudiado ampliamente la reacción de Mannich via organocatálisis,14 resultando ser un complemento eficaz a los
métodos basados en metales. De entre los organocatalizadores estudiados, las aminas secundarias han destacado ampliamente por su eficiencia química y estereoquímica. En lo que sigue se presenta una relación de estos procedimientos existentes antes del comienzo de nuestro estudio clasificados según conduzcan a productos de configuración sin o anti, y obedezcan o no a un mecanismo vía enamina
3.2.1. Reacción de Mannich sin-selectiva vía enamina
La reacción de Mannich sin-selectiva vía organocatálisis está amplia y comparativamente más explorada que la anti. La primera reacción de Mannich directa vía organocatálisis fue descrita por List15 y poco más tarde por el grupo
14
Para revisiones sobre la reacción de Mannich vía organocatálisis, ver: a) A. Ting, S. E. Schaus, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5797-5815. b) J. M. M. Verkade, L. J. C. van Hemert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. Rutjes, Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 29-41. c) P. S. Bhadury, B.-A. Song, Curr. Org. Chem. 2010, 14, 1989-2010.
15
a) B. List, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336-9337. b) B. List, Synlett 2001, 11, 1675-1686. c) B. List, P. Pojarliev, W. T. Biller, H. J. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827-833. d) B. List, Tetrahedron 2002, 58, 5573-5590.
de Barbas16 y consiste en el tratamiento de una cetona, un aldehído y p- metoxianilina en presencia de L-prolina como catalizador, para dar lugar a los correspondientes compuestos β–amino carbonílicos (Esquema 3-3).
Me R 1 O NH2 OMe + + L-prolina
R1: H, OH, Me, OMe
R2: PNP,nBu,iBu,iPr, CO2Et Rto.: 50-92%, (sin:anti)>95:5, ee: 70-99% R2 O H Me R2 O R1 HN OMe
Esquema 3-3: Primera reacción de Mannich sin-selectiva vía organocatálisis, List, 2000, Barbas III, 2001.15, 16
Los mismos autores han propuesto distintos estados de transición para explicar la estereoquímica de los aductos obtenidos en la reacción (ver ref. 15a, b, c, d y 16a). Estos modelos postulan la reacción entre la imina (Z) y