Horizontal Gaze Analysis 50

engloban tres entidades: la hepatitis autoinmune (HAI), la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). En los últimos tiempos la hepatitis autoinmune ha recobrado importancia por el aumento de la incidencia y probablemente por este motivo se ha informado un incremento de la prevalencia del hepatocarcinoma (HCC) en la evolución de esta patología.

La hepatitis autoinmune (HAI) es un proceso necroinflamatorio crónico, caracterizado por un aumento de los niveles de aminotranferasas, de la gama globulina, y por la presencia de autoanticuerpos circulantes elevados; los cuales determinan su clasificación en tres tipos principales: HAI tipo 1 (positivo para ANA y/o ASMA); HAI tipo 2 (positivo para LKM) y HAI tipo 3 (positivo para SLP/LP). El tratamiento consiste en la terapia inmunosupresora con corticoides y/o azatioprina, generalmente con respuesta favorable(1)_{. Aunque la etiología parece}

ser el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales; sigue siendo incierta. Aparentemente, una respuesta inmune contra autoantígenos del hígado inicia y perpetúa el daño hepático. Diferentes factores genéticos interactúan generando susceptibilidad a la HAI, determinando las diversas manifestaciones clínicas y marcando la diferencia en la respuesta al tratamiento. Existe una fuerte asociación dentro del gen HLA DRB1. Las moléculas HLA DR3 (DRB1*03031) y DRB4 (DRB1*0401) confieren susceptibilidad a la HAI tipo 1 en Europa y América del Norte; mientras que HLA DR7 (DRB1*0701) y DR3 (DRB1*0301) se asocian con una susceptibilidad para HAI tipo 2. Los pacientes con DRB1*0701 tienen una forma de enfermedad más agresiva y el pronóstico es

desfavorable. En un estudio argentino, Pando y col. encontraron una fuerte asociación con HLA DR4 para las HAI en la población adulta de la Argentina, similar a México y Japón. En cambio, la población pediátrica estudiada (niños de Argentina y Brasil, con HAI tipo 1) mostraron una diferente y fuerte asociación con el haplotipo HLA DRB1*1301 y DQB1*0603 (2)_{. Hasta ahora no se había investigado}

en relación a la predisposición genética de la hepatopatía autoinmune y el desarrollo de hepatocarcinoma. Umemura y col. realizaron un estudio donde se investigó la presencia de HLA clase I A, B y C y HLA clase II haplotipos DRB1, DQB1 y DPB1, en una cohorte de 156 pacientes de descendencia japonesa, con diagnóstico de HAI tipo1, fueron comparados con 201 sujetos sanos. Los pacientes con diagnóstico de HAI durante enero de 1979 a marzo de 2013 fueron incluidos en este estudio y tuvieron un período medio de seguimiento de 118 meses (rango: 6 a 403 meses). Se observó que los haplotipos DRB1*0405- DQB1*0401 estaban asociados significativamente a HAI tipo 1; y además los haplotipos DRB1*08: 03 DQB1 *06:01 se asociaban con falla hepática y los haplotipos DRB1* 15:01 y DRB1 *06:02 con el desarrollo de HCC. El número de pacientes que presentó HCC fue solo de un 4% de la población estudiada, por lo cual son necesarios nuevos estudios para fortalecer esta asociación (3)_.

Clásicamente los factores de riesgo para HCC son principalmente la presencia de cirrosis hepática (independientemente de su etiología), el sexo masculino y la edad (4)_{. Es importante desarrollar}

este punto con mayor profundidad ya que la baja incidencia de HCC en la hepatopatía autoinmune podría estar ligada a la prevalencia sobre el sexo femenino, pero no es de menor importancia que

ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO

ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO

presentación en los pacientes de mayor edad. La HAI es una enfermedad que afecta predominantemente a mujeres de cualquier edad. Aunque clásicamente se le ha atribuido una curva etárea bimodal con un primer pico de prevalencia en la pubertad y un segundo pico perimenopaúsico alrededor de los 50 años, la mayor incidencia se observa por encima de los 65 años (5)_{. En el estudio}

de Czaja y Carpenter, donde se compararon pacientes con HAI tipo 1, mayores de 60 años con un grupo de pacientes menores de 30; observaron que en el grupo mayor de 60 años, presentaban una mayor frecuencia de cirrosis al momento del diagnóstico y de asociación con otras co- morbilidades probablemente inmunomediadas. La respuesta al tratamiento inmunosupresor era superior y el porcentaje de fracasos terapéuticos solo del 5% en contraposición de un 24% en el grupo menor de 30 años. Esta diferencia entre ambos grupos etarios estaba marcada también por la presencia de HLA DR4 en el grupo de mayores de 60 años y principalmente HLA DR3; pudiendo esto condicionar la diferencia en los gatillos etiológicos y en la respuesta inmunológica

(5)_{. Una falta de concientización de la prevalencia}

de esta enfermedad y este tipo de presentación puede retardar el diagnóstico de la HAI crónica en la población de mayores con una lenta y silenciosa evolución hacia la cirrosis; y de este modo aplazarse el diagnóstico hasta la aparición del hepatocarcinoma.

En cuanto a la probabilidad de padecer una hepatopatía autoinmune las mujeres tienen 10 veces mayor probabilidad que los hombres para CBP y una predisposición 4 veces mayor para hepatitis autoinmune. El mecanismo exacto de esta diferencia entre géneros en la enfermedad hepática autoinmune y autoinmunidad en general, no son claramente conocidos. Sin embargo, tanto la inmunogenética, como las hormonas sexuales juegan un complejo rol interactivo. Los esteroides sexuales alteran el sistema inmune en diferentes niveles: pueden regular la expresión de los genes a través de la respuesta a esteroides, alteran la presentación de antígenos a través de los efectos sobre HLA y modifican el microambiente de las citoquinas. En el caso de la CBP la sobrevida es

similar en ambos sexos. Se presenta en la mujer joven con prurito intenso y parece tener una baja tasa de fibrosis comparada, con los hombres. En pacientes con HAI, la tasa de progresión a la cirrosis, la falla al tratamiento y la muerte por falla hepática, es equivalente en mujeres y hombres. Las mujeres tienen menos probabilidad de tener CEP. Más del 60% de pacientes con CEP son hombres. El género no es un factor de riesgo independiente para mortalidad por CEP. El colangiocarcinoma es más frecuente en hombres (6)_.

Con respecto a la patología tumoral existen diferencias entre ambos sexos, en la incidencia de tumores; benignos y malignos. Mientras que los tumores benignos son más frecuentes en mujeres, los tumores malignos son más frecuentes en hombres en una relación 3 a 4 cada 1 mujer. El HCC es el 5° tumor más frecuente en hombres y el 9° en las mujeres; con una tasa de incidencia para hombres de 6.7 por 100.000/habitantes al año comparado con 2.0 por 100.000 para mujeres, según datos de Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). El pico de incidencia ocurre en las mujeres 2 décadas más tarde que en los varones; 4,4 por 100.000/anual a los 65 años y 4,2 por 100.000/anual entre los 45 a 49 años, respectivamente. La diferencia en ambos sexos persiste luego de ajustar los factores confundidores como diagnóstico de hepatitis virales o hepatitis alcohólica, ambas más frecuentes en hombres. En cuanto al manejo del HCC en general y los resultados del tratamiento no hay diferencias significativas relacionadas al sexo, sin embargo hay diferencias en las recomendaciones para la vigilancia según las guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD): la vigilancia para HCC debe iniciarse a los 50 años en mujeres asiáticas con infección por virus B y en cambio se recomienda iniciarse a los 40 años en los hombres asiáticos con la misma etiología (7)_.

En el estudio poblacional de Dinamarca sobre incidencia, prevalencia y pronóstico de la hepatitis autoinmune se observó un incremento de la incidencia de hepatitis autoinmune durante el período 1994 al 2012. Los factores adversos para el pronóstico fueron la cirrosis y el género

ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO

CONSENSO ARGENTINO DE HEPATOCARCINOMA • AAEEH 2015

ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO