En la placenta humana, la ruta metabólica preferente para la homocisteína es la remetilación hacia metionina usando 5-MTHF como donador de grupos metilo, catalizado por la enzima metionina sintasa (Solanki y col., 2010). Esto implica que el metabolismo de la homocisteína en la placenta humana sea altamente dependiente de la disponibilidad de folatos, utilizados por la metionina sintasa dependiente de vitamina como sustrato para catalizar la conversión de homocisteína a metionina (Figura 1.13).
Figura 1.13. Metabolismo de la homocisteína. Adaptado de Tsitsiou y col. (2011). BHMT: betaína-
homocisteína metiltransferasa, MTHF: metil tetrahidrofolato, MTHFR: metil tetrahidrofolato reductasa, THF: tetrahidrofolato.
La concentración plasmática de homocisteína (tHcys)en la madre depende del estatus de los folatos y la vitamina B12, con una relación inversa entre estos factores. Un aumento en la tHcys plasmática materna, bien por una deficiencia de estos micronutrientes, o bien por una deficiencia genética en las enzimas implicadas en este proceso, se asocia con diversas complicaciones vasculares durante el embarazo (preeclampsia, abortos, retraso del crecimiento fetal…), así como defectos en el tubo neural o malformaciones en el recién nacido. Así, los suplementos con ácido fólico y vitaminas del grupo B han demostrado su eficacia para mantener bajos los niveles de tHcys en la gestante. Estos aspectos señalan el ciclo de la metionina como clave en el desarrollo del feto, un concepto avalado por la alta mortalidad fetal encontrada en ratones carentes de metionina sintasa y por la importancia de la metilación en las modificaciones epigenéticas que ocurren en el desarrollo del embrión. Las alteraciones en esta ruta metabólica tienen consecuencias sobre el desarrollo placentario y la metilación del ADN, con gran impacto sobre la embriogénesis y el desarrollo fetal (Tsitsiou y col., 2011). De todas formas, como ya se ha comentado anteriormente, el hígado humano tiene una capacidad dihidrofolato reductasa limitada y una baja afinidad por el ácido fólico, de modo que los grandes suplementos de folatos saturarían el sistema (Couto y col., 2007; Alonso-Aperte y Varela Mosquera, 2010).
Durante el embarazo, la concentración de tHcys en plasma materno disminuye hasta alcanzar un mínimo alrededor de la semana 20. Esto ocurre independientemente de los suplementos de folato, sugiriendo que se trata de una adaptación fisiológica del embarazo. Los
Eva Gesteiro. Tesis Doctoral.
84
niveles plasmáticos de tHcys en la madre son mayores que en el feto, y resultan ser un factor determinante para los últimos. De hecho, la concentración de tHcys en la madre previa a la concepción correlaciona significativamente con los niveles de tHcys en el feto al nacimiento (Malinow y col., 1998; Murphy y col., 2004). El paralelismo entre las concentraciones materna y fetal de tHcys se explica fácilmente considerando que la tHcys se transporta a través de la barrera placentaria. Esta hipótesis se ve respaldada por el hecho de que existe un gradiente de concentración decreciente de tHcys plasmática entre la sangre materna, la vena umbilical y la arteria umbilical. Aunque esta situación sugiera una transferencia de la tHcys por difusión pasiva, los mecanismos mediante transportadores también jugarían un papel importante, igual que en el caso de otros aminoácidos. Esta premisa se basa en la relación entre las concentraciones materna y fetal de tHcys, muy influidas por las concentraciones maternas de folatos y vitamina B12 de la madre, que sugieren una ruta de transferencia materno-fetal regulada muy probablemente por una vía transcelular (Tsitsiou y col., 2011).
H
OMEOSTASIS ENERGÉTICA PERINATAL.E
L CICLO GLUCOSA-
ÁCIDOS GRASOS.
El concepto de homeostasis energética fue propuesto por Federickson y Gordon en 1958 (citados por Medina, 1988). En él se incluye el conjunto de mecanismos que tienen los organismos más evolucionados para mantener constante el suministro de sustratos metabólicos a los diferentes tejidos, respetando las concentraciones adecuadas para las exigencias de cada uno de ellos. El ciclo glucosa/AG explica acertadamente la homeostasis energética en situaciones fisiológicas. Este ciclo se resume en la Figura 1.14, donde se relacionan los principales tejidos y las influencias inversas entre los niveles de glucosa, AG y cuerpos cetónicos.
En condiciones fisiológicas, una pequeña disminución en la glucemia disminuirá a su vez la insulinemia, desinhibiendo la secreción de glucagón pancreático. Cuando cesa la hipoglucemia, el páncreas secretará insulina en respuesta a la glucosa, e inhibirá la producción de glucagón, con la consiguiente lipogénesis en el tejido adiposo por el aumento de suministro de glicerol fosfato, e inhibición de la lipolisis. Esto lleva a una caída de los AG plasmáticos, y por tanto de los cuerpos cetónicos, quedando sólo la glucosa como fuente energética.
La ausencia de insulina disminuye la captación de glucosa por el músculo, produciendo el ahorro de la glucosa para las células que la requieren obligatoriamente (eritrocitos, retina, médula renal, gónadas, sistema nervioso, etc.). En el tejido adiposo la falta de captación de glucosa produce una caída del glicerol fosfato con inhibición de la lipogénesis y liberación de AG a la sangre al iniciarse la lipolisis. Esta lipolisis en el tejido adiposo, también se ve potenciada por la activación de la lipasa sensible a hormonas por parte del glucagón. La acción lipolítica aumenta los AG circulantes que serán utilizados por hígado y músculo. En el hígado se oxidan, aportando energía, encaminándose el acetil Co A sobrante, resultado de la β oxidación, hacia la síntesis de cuerpos cetónicos que pueden ser utilizados como sustratos alternativos de los AG después de su liberación al plasma. Esto tiene una gran importancia en el neonato, sobre todo en episodios de hipoglucemia, ya que el cerebro está plenamente capacitado para utilizar cuerpos cetónicos con finalidad energética o estructural. La llegada de AG hepáticos también puede constituir una señal importante para la síntesis de VLDL. En músculo, los AG
Eva Gesteiro. Tesis Doctoral.
85
sustituyen a la glucosa como combustible metabólico a la vez que refuerzan la inhibición de la utilización de glucosa.
Figura 1.14 Ciclo Glucosa/Ácidos Grasos. Tomada de Medina (1988). PiR: piruvato, GH: hormona del
crecimiento, α-G-P: α glicerol fosfato, β-ox: β oxidación.
El recién nacido dispone de importantes reservas grasas, por lo que en teoría no tendría que esperar al aporte de AG de la leche para cubrir gran parte de sus necesidades energéticas. Sin embargo, hay un retraso apreciable de la liberación de AG desde el tejido adiposo blanco (Girard y Ferré, 1982), lo que promueve la inhibición transitoria en la cetogénesis por déficit de carnitina, hasta que la leche materna suministre la carnitina necesaria para la transformación de los AG en cuerpos cetónicos.
La biodisponibilidad y sensibilidad de los tejidos a la insulina es otro de los factores de los que depende el ciclo glucosa/AG además de la insulinemia y la reserva de AG. Como ya se ha comentado anteriormente, el páncreas comienza la producción activa de insulina en la semana 20 de embarazo. En una gestación con aporte limitado de nutrientes, además de ralentizarse el crecimiento fetal, muchos órganos de su economía también se afectan negativamente. Así el páncreas fetal se ve reducido en tamaño y número de células β, con una menor producción de insulina. Como también se ha comentado, estos neonatos suelen presentar una mayor sensibilidad a esta hormona en sus tejidos periféricos, paliando, en parte, la limitación que
Eva Gesteiro. Tesis Doctoral.
86
ejerce el crecimiento sobe el desarrollo y maduración de este órgano central en el metabolismo.
L
A GLUCEMIA EN EL FETO Y EL NEONATOUna de las características metabólicas más sobresalientes del desarrollo intrauterino es la alta capacidad glucolítica y la presencia de altas actividades de las enzimas glucolíticas en los tejidos fetales. Así la actividad hexoquinasa (HK) del hígado fetal de rata a los 18 días es 500% más elevada que en la rata adulta. Esta actividad disminuye durante los últimos días de la gestación y tras el nacimiento (Cuezva 1988). La aparición de isoenzimas diferentes a las del periodo adulto (piruvato quinasa M, HK 1y 2) supone además un cambio significativo en la regulación de la glucolisis. Meiser y col. (1982) también comprobaron la mayor actividad HK en hígado fetal de humanos. Irwin y Tan (2014) señalan en su revisión que la HK y sus reguladores constituyen actualmente un campo de investigación de gran interés. La fosforilación de la glucosa por la HK es un componente esencial de la homeostasis de la glucosa, tanto desde el punto de vista de la regulación como metabólico. También concluyen que la evolución acontecida en los mamíferos, tanto en la estructura como en la secuencia de la HK y su proteína reguladora, ha constituido un hito importante para optimizar el metabolismo de la glucosa.
La glucolisis es la forma mayoritaria de obtención de energía ya que los hepatocitos fetales muestran una baja capacidad respiratoria, debido a que el número de mitocondrias por célula hepática, la actividad del ciclo cítrico, cadena de transporte electrónico y fosforilación oxidativa son mucho menores que en el hepatocito adulto (Hommes, 1975). Esto desemboca en una gran producción de lactato incluso por la propia placenta, y en mucha menos cuantía de acetil Co A. El flujo glucolítico hacia la producción de lactato por el feto implica un recambio metabólico para dicho sustrato muy aumentado en los últimos momentos de la gestación, que conduce a un aumento del 100% de la capacidad gluconeogénica a partir del lactato en la rata gestante (Valcarce y col., 1985).
Con ello durante la fase tardía de la gestación se produce la aparición del ciclo de Cori entre el feto y el hígado materno que viene mediado por: a) la disponibilidad de lactato, b) la hipoglucemia materna gestacional como consecuencia de la alta demanda de glucosa por el feto en crecimiento, c) la caída de la insulinemia que permita la inducción hepática de enzimas gluconeogénicas (fosfoenol piruvato carboxikinasa, (PEPCK)). Esta interdependencia metabólica entre los tejidos fetales y maternos supone una resíntesis de glucosa que supone en torno al 50% de los requerimientos del feto (Medina, 1988).
Un aspecto fundamental de la homeostasis de la glucosa es el intervalo de tiempo que transcurre entre el cese de suministro de sustratos por la circulación materna y el establecimiento efectivo de la gluconeogénesis y de la lactancia. En este periodo el neonato dependerá exclusivamente de las reservas de glucógeno muscular y hepático, así como de los TG que haya acumulado durante la etapa fetal. El glucógeno hepático suministra restos de glucosa por gracias a la glucosa-6-fosfatasapresente en el hígado neonatal, mientras que el músculo aportará el lactato que será utilizado por el ciclo de Cori o con fines energéticos o estructurales. Durante este intervalo, y dada la limitación de la glucosa circulante en el recién
Eva Gesteiro. Tesis Doctoral.
87
nacido, se produce una hipoglucemia posnatal característica (Patel y col., 1982). La hipoglucemia durante las primeras horas de vida es más prolongada y severa en los neonatos pretérmino que en los nacidos a término (Fernández y col., 1983; Mayor y col., 1986). Constituye un factor de mortalidad perinatal asociada con disfunciones neurológicas, a la que los neonatos prematuros resultan muy vulnerables (Cuezva, 1988; Quero-Jiménez, 1988). Por ello, los neonatos pretérmino son considerados de alto riesgo. Las causas de esta hipoglucemia podrían ser a) menores reservas de glucógeno hepático, b) mayor velocidad de utilización de la glucosa circulante en las primeras horas de vida, c) menor producción de glucosa por glucogenolisis hepática y gluconeogénesis debida a una menor inducción posnatal de la PEPCK hepática (Fernández y col., 1983; Mayor y col., 1986).No obstante en la actualidad el periodo pre-lactancia tiende a acortarse al máximo.