Important considerations in the analysis of epigenomic datasets 1 Epigenomic profiling – what is normal?

Diagnóstico precoz de las enfermedades raras. Test de cribado poblacional. >

El diagnóstico precoz de cualquier enfermedad permite detectarla habitualmente antes de que las consecuencias de la misma sean irreversibles. Esto no es siempre aplicable a todas las enfermedades, dado que para algunas de ellas, en la actualidad, no existe posibilidad de modificar su curso evolutivo. En otras muchas, un diagnóstico precoz permite a la persona afectada llevar una vida más normalizada y libre de secuelas, disminuir la carga de la enfermedad en la familia y mejorar sus posibilidades repro- ductivas.

Cribado neonatal

Los Programas de Cribado Neonatal (PCN) están dirigidos a la identificación presintomática de deter- minados estados genéticos, metabólicos o infecciosos mediante el uso de pruebas que pueden ser aplicadas a toda la población de recién nacidos. Están considerados como una actividad esencial en el contexto de la Salud Pública, cuyo objetivo es la identificación precoz y el tratamiento de los afectados, de forma que la intervención médica precoz evite el daño neurológico y reduzca la morbilidad, morta- lidad y las posibles discapacidades asociadas a dichas enfermedades.

El cribado permite detectar ciertos tipos de enfermedades antes de los 15 días de vida, lo que supone iniciar un tratamiento precoz y evitar déficit importante en el paciente. Por tanto, además del beneficio personal del paciente hay que añadir el social y económico. En la mayoría de países se han introducido programas de detección de enfermedades congénitas del metabolismo, errores innatos del metabo- lismo o enfermedades metabólicas, que son alteraciones hereditarias en las que el defecto primario reside en una alteración en la molécula del ADN. En la actualidad, el cribado neonatal de estas patolo- gías (la denominada prueba del talón del recién nacido) se ha convertido en una de las prácticas más importantes de la medicina preventiva. El beneficio principal de un programa de cribado neonatal es la prevención de discapacidades asociadas a la enfermedad. Por ello, se recomienda realizar el cribado neonatal de aquellas enfermedades en las que se haya demostrado el beneficio de la detección precoz para el recién nacido. Son pocas las enfermedades que cumplen los criterios clásicos establecidos en 1968 por la Organización Mundial de la Salud para ser objeto de cribado neonatal:

La enfermedad da lugar a severa morbilidad (mental y física) o mortalidad, si no se diagnostica la •

enfermedad en el periodo neonatal.

La enfermedad no se detecta clínicamente por un simple examen físico en el periodo neonatal. •

Existe un tratamiento disponible. •

La enfermedad tiene una incidencia relativamente alta (más de 1 por 10.000-15.000 recién nacidos). •

Existe un procedimiento analítico de cribado rápido, fiable y de bajo coste. •

Estos criterios han sido revisados por el Consejo de Europa en 1994 y numerosos trabajos posteriores valoran otros criterios de inclusión como la reducción de la mortalidad, mayor y mejor supervivencia, estado de salud de la población afecta de una determinada enfermedad, etc. sirviendo de base para la ampliación de enfermedades susceptibles de detección precoz.

En nuestro país se estableció el Programa de Detección Precoz Neonatal de Fenilcetonuria e Hipotiroi- dismo Congénito (Real Decreto de 2176/1978 del 25 de Agosto). En 1984 el Ministerio de Sanidad llevó a cabo el traspaso a las Comunidades Autónomas del “Diagnóstico Neonatal Precoz” del Plan Nacional de Prevención de la Subnormalidad.

Durante el año 2005, se detectaron en España 239 niños afectos de Hipotiroidismo congénito (36 de ellos en Andalucía con un 99,96% de cobertura poblacional) y 67 de Hiperfenilalaninemia (20 de ellos en Andalucía con una cobertura poblacional del 98,01%).

La incorporación de tecnologías como la espectrometría de masas en tándem (MS/MS), que permiten analizar simultáneamente grupos de compuestos como aminoácidos, ácidos orgánicos y ácidos grasos a partir de una sola muestra de sangre, ha generado expectativas sobre la ampliación del cribado neo- natal (además de la detección de la fenilcetonuria, la de al menos otras 10 aminoacidopatías, trastornos de la degradación de los ácidos orgánicos y de la oxidación de ácidos grasos, así como ciertas enferme- dades del ciclo de la urea). Todo ello supone un total de unas 20-25 enfermedades que incluso pueden llegar a 40 con el uso de algoritmos informatizados. Sin embargo, metanálisis recientes recomiendan cautela en la introducción del screening metabólico mediante esta tecnología, instando a que bajo nin- guna circunstancia se plantee el cribado adicional de una enfermedad sin una evaluación previa de la evidencia y del cumplimiento de los criterios que deben guiar la implantación de los programas de cribado de base poblacional, con especial énfasis en resolver aspectos relativos a la provisión de la infor- mación a los padres y a la disponibilidad de una atención efectiva para el manejo y el seguimiento del paciente, antes de cualquier extensión del cribado neonatal a otros errores innatos del metabolismo. En relación con la fibrosis quística, uno de los trastornos genéticos más frecuentes en la raza caucásica con una incidencia que oscila entre el 0,25 al 5 por 10.000 nacidos vivos, que provoca en los afectados una enfermedad pulmonar y digestiva por insuficiencia pancreática importante, ocasionando gran dis- capacidad y muerte prematura, el diagnóstico de la misma suele sospecharse ante la presencia de una falta de ganancia de peso en el niño con diarreas frecuentes e infecciones pulmonares y no es habitual realizarlo antes del año de vida, cuando los problemas pulmonares y digestivos así como la desnutri- ción ya han sido establecidos. La técnica diagnóstica más habitual es el llamado “test del sudor” que

consiste en medir la cantidad de cloro en el sudor del paciente sospechoso de padecer la enfermedad, confirmando la misma mediante estudios genéticos encaminados a detectar las mutaciones responsa- bles de la misma que son más frecuentes en cada población. Este enfoque no permite un diagnóstico en lactantes muy pequeños, fundamentalmente en los primeros 6 meses de vida, ya que el test del su- dor no es aplicable a esta edad por la escasa capacidad de sudar que presentan los lactantes pequeños, lo que puede retrasar el diagnóstico y aumentar las secuelas y la discapacidad.

La detección de la tripsina inmunoreactiva, enzima que se eleva en los pacientes afectos de FQ, especial- mente antes del mes de vida, es un método fiable y contrastado para el diagnóstico de esta enfermedad en edades precoces. La detección de la FQ en un neonato afecto, permite iniciar muy precozmente me- didas de soporte nutricional y de prevención de enfermedades pulmonares que permitan una mejora en la calidad de vida y en la supervivencia a largo plazo de los afectados. Las ventajas del diagnóstico an- tes del mes de vida se mantienen durante toda la adolescencia y se previenen las muertes tempranas. Actualmente la detección universal a todos los recién nacidos de la fibrosis quística se realiza en Espa- ña en siete comunidades autónomas y dos más están pendientes de introducirla durante 2007.