Commute Comparisons (2010)
INDUSTRY PROFILE INDUSTRY PROFILE
Los siguientes son los factores pronósticos en MM:
Etapa de Durie y Salmon: los pacientes con etapa I tienen supervivencia media de 60 meses; los de etapa II, de 50 meses, y los de etapa III, de 26 meses.
Recientemente se desarrolló el Sistema Internacional de Clasifi cación por etapas, que incorpora factores adicionales, como la presencia de la eliminación 13 o la hipodiploidia, detectadas en un cariotipo común, la eliminación 17-, las translocaciones t(4;14) o t(14;16), y un índice de marcaje de 3% o mayor, para clasifi car al paciente como de riesgo alto, en caso de estar presente cualquiera de ellas, o de riesgo estándar, si están ausentes. En esta clasifi cación, el paciente de alto riesgo, aún sometiéndose a trasplante, tiene una mediana de supervivencia de dos a tres años, comparada con cinco años en pacientes de riesgo estándar.
No hay datos de que el tratamiento de un paciente con MM asintomático prolongue la supervivencia.
Cuadro 26-2
Criterios diagnósticos de mieloma múltiple Criterios mayores:
Plasmocitoma en biopsia de algún tejido
Más de 30% de células plasmáticas en la médula ósea Pico monoclonal en electroforesis de proteínas séricas: IgG > 3.5 g/dl, IgA > 2 g/dl, o cadenas ligeras > 1 g/24 h en electroforesis de proteínas en orina
Criterios menores:
Células plasmáticas en médula ósea entre 10 y 30%
Pico monoclonal presente en electroforesis de proteínas, pero en niveles menores a los señalados con anterioridad
Lesiones líticas en hueso
Inmunoglobulinas en suero: IgM > 500 mg/L, IgA > 1 g/L, o IgG > 6 g/L
Cuadro 26-3
Sistema de clasifi cación por etapas para pacientes con mieloma múltiple de Durie y Salmo
Etapa I (cargo tumoral bajo): debe tener todos los criterios siguientes: Hemoglobina > lO g/dl, calcio sérico < 12 mg/dl
Ausencia de lesiones líticas en radiografías
Producción baja de proteína M: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl, cadenas ligeras en orina < 4 g/24 h
Etapa II (cargo tumoral intermedio): criterios de laboratorio y gabinete intermedios entre etapas I y III
Etapa III (cargo tumoral alto): debe tener al menos uno de los criterios siguientes:
Hemoglobina < 8.5 g/dl, calcio sérico > 12 mg/dl Lesiones óseas líticas diseminadas
Producción alta de proteína M: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl, cadenas ligeras en orina > 12 g/24 h
Creatinina sérica < 2 mg/dl Creatinina sérica > 2 mg/dl
Figura 26-2
Electroforesis de proteínas séricas en un paciente con MM IgG. En la parte superior de la fi gura se observa la línea del movimiento electro- forético de las proteínas (de izquierda a derecha: albúmina α1, α2, β y γ). Se observa disminución en el pico de la albúmina y un pico monoclonal alto y de base estrecha en la región de las proteínas γ, que en este caso corresponde a la IgG monoclonal.
Hematología, la sangre y sus enfermedades 126
Cantidad en suero de β2-microglobulina: se correlaciona
con la función renal y con la carga tumoral: 53% de los pacien- tes con una cifra menor de 6 mg/L viven cinco años, contra sólo 18% de aquellos con cifra mayor de 6 mg/L.
DHL alta (11% de los pacientes): signifi ca supervivencia media de nueve meses. La morfología de las células plasmáticas en la médula ósea puede predecir el pronóstico (supervivencia media de 1.9 años contra 3.7 años para los pacientes con y sin plasmoblastos, respectivamente). El valor pronóstico de los es- tudios citogenéticos es muy alto.
Monosomía del cromosoma 13 (30% de los pacientes): se relaciona con supervivencia global más corta (14 meses en pacientes con alteración de este cromosoma contra 60 meses cuando no hay tal alteración).
IL-6 en suero: induce la síntesis de proteína C reactiva en el hígado; los niveles séricos de esta última se correlacionan con las cifras séricas de IL-6. La supervivencia media en pa- cientes con valores de proteína C reactiva mayores de 6 mg/L es de 21 meses, en comparación con 48 meses para aquellos con valores por debajo de esa cifra. La IL-6 inhibe la síntesis hepática de albúmina. A partir de las cifras de albúmina y β2-microglobulina séricas, los pacientes pueden clasifi carse
en sujetos de bajo riesgo (β2-microglobulina < 6 mg/L y
albúmina > 3 g/dl), riesgo intermedio (β2-microglobulina
> 6 mg/L y albúmina > 3 g/dl) y riesgo alto (β2-microglo-
bulina > 6 mg/L y albúmina < 3 g/dl), con supervivencias medias de 55, 19 y cuatro meses, respectivamente.
Tratamiento
Durante más de cuatro decenios, el tratamiento estándar para el MM fue la combinación de melfalán y prednisona (MP), con la que se obtienen respuestas favorables en 40 a 60% de los casos; sin embargo, los pacientes recaen poco tiempo después y la duración media de la supervivencia global es de tres años. La combinación de varios antineoplásicos no logró mejorar la supervivencia global.
Sin embargo, en fecha reciente se han desarrollado nuevos tratamientos para el MM, conduciendo a grandes avances en el tratamiento de esta neoplasia maligna. De manera es- pecífi ca, la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida han resultado ser muy activos contra las células de mieloma. A continuación se describen brevemente cada uno de ellos.
Talidomida
En 1994 se describió por vez primera la notable actividad antiangiogénica de la talidomida. Este fármaco se había utilizado desde 1957 como un sedante; en 1960 se usaba además para tratar las náuseas y el vómito matutinos del primer trimestre del embarazo. Sin embargo, en 1961 dicho medicamento fue retirado del mercado, pues se comprobó que, ingerida en- tre los días 35 y 49 de la gestación, resultaba ser teratógeno. Luego, en 1989, se autorizó su uso para el eritema nudoso asociado a la lepra.
Este fármaco induce respuestas por sus múltiples meca- nismos de acción: a) efecto antiangiogénico; b) bloquea la
secreción de algunos factores de crecimiento de la célula del MM (IL-6, factor de crecimiento del endotelio vascular); c) efecto sobre las moléculas de adherencia que regulan el con- tacto entre el estroma y las células del MM; d) producción de interferón γ y estimulación de linfocitos asesinos naturales, que a su vez destruyen a la célula del MM.
En 1997, cuando estaba plenamente reconocida la impor- tancia de la angiogénesis en el cáncer, sumada a la evidencia del aumento de la misma en el MM, se llevó a cabo el tra- tamiento antiangiogénico del MM en 84 pacientes. Un 32% de ellos respondió con mejoría signifi cativa, lo que convirtió a la talidomida en el primer medicamento con actividad in- dividual contra el mieloma en más de 30 años.
La tasa de respuesta en los pacientes con recaída de MM es del 50% cuando se combinan talidomida y prednisona, y aumenta al 65% cuando se agrega además la ciclofosfamida.
Bortezomib
La vía multicatalítica del proteasoma es la encargada de la degradación ordenada de las proteínas celulares eucarióticas. La inhibición del proteasoma conduce a la apoptosis celular, con mayor susceptibilidad de las células malignas. El borte- zomib es derivado del ácido borónico y posee potentes efectos citotóxicos y de inhibición del crecimiento celular. La actividad de este compuesto en el MM en recaída o resistente es de 33%, muy similar a la de la talidomida, con una duración de la respuesta de 12 meses. Recientemente, se ha combi- nado con la doxorrubicina liposómica con buena respuesta, demostrando por primera vez la actividad antimieloma de las antraciclinas.
Lenalidomida
Es uno de los análogos de la talidomida, del grupo denominado inmunorregulador, sintetizados para disminuir la toxicidad de ésta. Aunque su uso como único agente en el MM es efi caz en sólo 17%, cuando se le combina con dexametasona incre- menta su efi cacia. Esta combinación se aprobó en 2006 por la FDA (Food and Drug Administration) para pacientes que no hubieran respondido al tratamiento previo.
El tratamiento a base de vincristina, adriamicina (doxorru- bicina) y dexametasona (VAD) se usó durante mucho tiempo como terapia de condicionamiento pretrasplante o como te- rapia de inicio; actualmente ya no se recomienda como terapia inicial. Ahora, los regímenes iniciales más utilizados en el MM son la combinación de talidomida/dexametasona, los basados en el bortezomib y la combinación de lenalidomida/ dexametasona.
Trasplante autólogo de células hematopoyéticas
Está indicado en pacientes menores de 65 a 70 años de edad. Una condición ideal es que las células hematopoyéticas sean recolectadas antes que el paciente sea tratado con alquilantes; de preferencia, no hay que administrar melfalán a los candi- datos a trasplante autólogo, por el efecto tóxico que ejerce
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Mieloma múltiple capítulo 26
sobre las células precursoras de la hematopoyesis. Se prefi ere que el trasplante sea de sangre periférica, ya que el injerto es más rápido y hay menos contaminación por células tumora- les que cuando se toman células de la médula ósea. Los dos grandes problemas con el trasplante autólogo en MM son que no es posible erradicar las células malignas, ni siquie- ra con dosis altas de quimioterapia, radioterapia, o ambas; y que gran parte de los individuos presenta recaída posterior al trasplante, ya que las células hematopoyéticas extraídas están contaminadas con células de MM.
En un estudio que comparó quimioterapia estándar contra trasplante autólogo, se demostró en 200 pacientes la superio- ridad del trasplante en términos de frecuencia de respuestas (81 contra 57%), supervivencia libre de recaída a cinco años (28 contra 10%) y supervivencia global (52 contra 12%). A pesar de que los resultados del tratamiento en esta enferme- dad cada vez son mejores, los pacientes aún presentan recaída posterior al trasplante, por lo que el uso de interferón, células dendríticas y vacunas puede ser benefi cioso si se administran justo después del trasplante. El trasplante autólogo mejora la tasa de respuesta completa y extiende la supervivencia del paciente con MM en alrededor de 12 meses.
Trasplante alogénico de células hematoprogenitoras
La mayor ventaja del trasplante alogénico de células hematopo- yéticas (TACH) es que éstas no contienen células tumorales, por lo que la frecuencia de recaídas es menor. Desafortunadamente, cerca de 90% de los individuos con MM no es candidato a este procedimiento debido a su edad, falta de donador com- patible o alteraciones de la función renal, cardiaca o pulmo- nar. Además, la mortalidad relacionada con el trasplante es de 25%. Uno de los estudios al respecto más importantes es el del Registro Europeo de Trasplante, que analizó un total de 266
pacientes con MM tratados con TACH y en el que se obser- varon respuestas completas en 51% de los casos, mortalidad relacionada con el trasplante en 40% y supervivencia global a cuatro años en 30% y a un año en 20% de los sujetos.
Infusión de linfocitos del donador original y efecto injerto contra mieloma
La infusión de linfocitos del donador original es, sin duda, un arma terapéutica para tratar la recaída del MM posterior a TACH. La respuesta global observada es de 52% e incluye 22% de remisiones completas, con lo cual se demuestra el efecto injerto contra mieloma. La complicación más impor- tante observada con este método es la enfermedad de injerto contra hospedador aguda (55%) y crónica (26%).
BIBLIOGRAFÍA
Barlogie B, Shaughnessy J, Epstein J, Sanderson R. Plasma cell mieloma.
En: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ (eds.). Williams Hematology. 7a. ed. New York: McGraw-Hill, 2006;1501-1533.
Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp PR. Multiple myeloma. En: Greer JP,
Foerster L, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B (eds.). Wintrobe’s Clinical hematology. 11a. ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2004;2583-2636.
Kyle RA, Rajkumar SB. Multiple myeloma. Blood, 2008;111;2962-2972. Metha J, Singhal S. Myeloma. 1a. ed. London, UK: Martin Dunitz Ltd,
2002:139-149.
Vela OJ, García REMA, Rosas CA, Padilla GY, García CJ. Intermedia-
te doses of melphalan and dexamethasone are better than vincristine, adriamycin, and dexamethasone (VAD) and polychemotherapy for the treatment of primary plasma cell leukemia. Ann Hematol, 2002;81:362- 367.