Whose infertility

9.1. Diseño

Es un estudio de intervención, prospectivo, aleatorizado, controlado, con doble enmascaración.

Considerando que la prescripción de sodio de algunos pacientes en hemodiálisis es modificada para el manejo de hipo o hipertensión; fue necesario realizar el estudio en dos fases. En la primera fase se realizó el lavado de las concentraciones de sodio durante 2 semanas con solución de diálisis estándar (Na 139 mEq/L); durante este periodo se evaluó el promedio de PS, PD valoradas por esfigmomanómetro digital, presión de pulso, presión arterial media (PAM), frecuencia de hipotensión, definida como caída rápida de la PA en menos de 15 minutos en cualquier momento de la diálisis acompañada de síntomas que requirieran intervenciones de enfermería o una caída rápida de PA de > 40 mmHg de PAS ó > 20 mmg PAD en menos de 15 min, independiente de los síntomas o intervenciones (Una vez se detectara la alerta de la máquina de HD o el paciente presentara síntomas, se informaba al médico de turno, que evaluaba el caso y según la condición clínica se detenía la ultrafiltración, se administraba solución salina 0,9% 300 cc en bolo hasta que tenga respuesta y en caso de recurrencia se modificaban los medicamentos antihipertensivos o el peso seco), numero de medicamentos antihipertensivos usados, concentración sérica de sodio promedio prediálisis y postdiálisis en la primera y última semana de la fase (en pacientes diabéticos se realizara la medición de glucemia con cada muestra de sodio para realizar la corrección al mismo), ganancia de peso interdialítico, sensación de sed (evaluada por medio de una escala análoga visual) y a todos los pacientes se les realizó mediciones ecocardiográficas por un mismo operador. De igual manera se considero pacientes con hipertensión arterial si la PA prediálisis era mayor de 150/85 mmHg o si el paciente refería ser hipertenso previo al inicio del estudio. Luego de tener los resultados basales de la población se realizó la

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aleatorización en dos grupos por medio de la asignación al azar en bloques cambiantes de tamaño 2 y 4, utilizando para este fin un programa de aleatorización desarrollado en la universidad de MacMaster (Ralloc) y se realizó en el Departamento de Investigaciones de la Fundación CardioInfantil – Instituto de Cardiología. El grupo control continuo con la prescripción de sodio estándar por 8 semanas más y el grupo de intervención recibió solución de HD con concentración de Na de 132 mEq/L por el mismo tiempo. En la última semana de la segunda etapa nuevamente se midió las variables evaluadas en la primera fase (Figura 1). Durante las fases del estudio el grupo de enfermería de salas de hemodiálisis programo el sodio en la máquina de cada paciente, según el grupo al que fue aleatorizado sin que el personal médico conozca la concentración establecida durante el periodo del estudio; de igual manera en caso de hipo o hipertensión no se modifico la concentración de sodio hasta terminar el estudio.

Figura 1. Diseño del estudio.

Ingreso pacientes Solución de diálisis con Na 139 mEq/L Vs Na 132 mEq/L

Solución de diálisis con Na 139 mEq/L

Aleatorización 2 semanas 8 semanas Medición de Variables Basales Criterios de inclusión HD Análisis De Datos Estadísticos Medición de Variables

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9.2. Población.

La población objeto fueron pacientes mayores de 18 años con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, en la unidad renal RTS – Cardio-Infantil Instituto de Cardiología (FCI-IC), entre agosto y enero 2009.

9.3. Muestra.

Dada la población objeto, el marco muestral fueron los pacientes que asistieron a hemodiálisis en la unidad renal RTS – FCI-IC y que cumplieron los criterios de inclusión durante el periodo de estudio.

9.3.1. Calculo del tamaño de la muestra.

El cálculo del tamaño de la muestra se baso en el impacto esperado de la disminución sobre la PS o PD mínimo de 7 mm Hg18 entre los dos grupos luego de 8 semanas de intervención, con una desviación estándar de 10 mmHg, nivel de confianza de 95%, poder estadístico 80%, el número de pacientes necesario es de 32 pacientes en cada grupo. La segunda variable de importancia fue disminuir la ganancia de peso interdialítica mínima de 1 kg con poder estadístico de 80%, nivel de confianza de 95% para lo que se necesita 25 pacientes en cada grupo de intervención, por lo que el tamaño de muestra fue aun mas costo - eficiente. Otra variable fue la disminución de la presión sistólica de arteria pulmonar mínima de 7 mm Hg, asumiendo una desviación estándar de 13 mm Hg, con un poder estadístico del 80% y nivel de confianza de 95%, el cálculo de tamaño de muestra fue de 27 pacientes en cada grupo, siendo así tambien mas costo - eficiente. De esta manera el cálculo de la muestra se baso en el impacto esperado en las variaciones de PA, indicando además que el tamaño de muestra es costo - eficiente cuando se analizo las variaciones en la ganancia de peso interdialítico y en la presión sistólica de arteria pulmonar, de modo que las otras variables se manejaron como análisis exploratorio y en caso que los resultados fueran negativos, se discutirá abiertamente la posibilidad de que exista error tipo 2. El programa utilizado para el cálculo de la muestra fue EPISET V 1.1.

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9.4. Criterios de inclusión y exclusión 9.4.1. Criterios de inclusión

9.4.1.1. Pacientes con insuficiencia renal crónica que estuvieron en hemodiálisis durante más de 3 meses en la Unidad Renal RTS Cardio Infantil y que recibieron solución de hemodiálisis con bicarbonato como amortiguador, filtro de acetato de celulosa (Diacetato de celulosa 130, triacetato de celulosa 150), con metas de adecuación prescritas spKt/V de 1.4, en hemodiálisis intermitente 3 veces por semana, con por lo menos 4 horas de duración de la sesión, con un flujo sanguíneo máximo de 300 ml/min y que tenían como recomendación nutricional el consumo promedio de sodio menor de 70 mEq/día (correspondiente a 3 gramos de sal).

9.4.2. Criterios de exclusión 9.4.2.1. Menor de 18 años

9.4.2.2. Pacientes que decidieron no ingresar al estudio. 9.4.2.3. Hipotensión arterial en prono

9.4.2.4. Medición sérica de sodio prediálisis en dos oportunidades consecutivas menor de 132 mEq/L 9.4.2.5. Estenosis aortica moderada-severa

9.4.2.6. Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

9.4.2.7. Pacientes con historia de lípidos por encima de 1000 mg/dl

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9.6. Instrumento de recolección de datos.

Los datos del estudio fueron obtenidos y recogidos por los médicos investigadores, previa firma del consentimiento informado (Anexo 2), los cuales se registraron en un formato preestablecido (Anexo 1) en el cual se identifico al paciente con numeración seriada iniciando desde el número 01 hasta llegar al número 74, se registro el numero de cedula, edad, sexo, tiempo de terapia en hemodiálisis, enfermedad renal de base y en cada una de las fases del estudio se registro presión arterial sistólica, diastólica, presión de pulso, registro de hipertensión arterial controlada o no, sensación de sed, ganancia de peso interdialítico, valor de sodio sérico, y variables ecocardiográficas dentro de las que se incluyo fracción de eyección, diámetro de fin de diástole de ventrículo izquierdo, diámetro de la pared posterior, volumen de fin de sístole de ventrículo izquierdo, volumen de fin de diástole de ventrículo izquierdo, diámetro del septum interventricular, presión sistólica arteria pulmonar, insuficiencia tricúspidea y diámetro de la vena cava inferior.

Luego del registro inicial se realizo sistematización de la información basado en los formatos de recolección obtenidos asegurándose de evitar errores de transcripción haciendo el proceso en 2 oportunidades.

9.7. Proceso de recolección

Se evaluó la historia clínica médica y los registros de enfermería realizados durante la sesión de hemodiálisis de todos los pacientes que se encontraban dializándose en la unidad renal RTS FCI-IC. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión previo consentimiento informado fueron seleccionados para el estudio. En caso que el paciente no hubiera estado en capacidad de leer o firmar la autorización para la inclusión en el estudio, esta se solicito a los familiares (Anexo 3). Los pacientes fueron analizados en cuanto a su estado de salud, antecedentes médicos de importancia y las variables de interés ya nombradas (Anexo 4) consignando los datos en el formato de recolección (Anexo 1) en el momento de su inclusión. Luego de la aleatorización se

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realizo la medición basal de las variables y se llevo a cabo el seguimiento hasta completar el tiempo estimado de intervención para nuevamente reevaluar a los pacientes en las dos fases del estudio.

El protocolo fue presentado y aprobado por el comité de ética de la FCI-IC según acta 189 del 06 de Agosto del 2008 y por el comité de investigaciones el 15 de Agosto del 2008, asignando el código EF-317-2008.

9.8. Toma de muestras, medición de PA y variables ecocardiográficas.

Previa firma de consentimiento informado se realizó la hemodiálisis con concentraciones de sodio de 139 mEq/L durante 2 semanas (primera fase (fase de lavado)). En todas las sesiones se realizo el registro de PA prediálisis, intradiálisis y postdiálisis con esfigmomanómetro digital, asi como de la GPID; adicionalmente, se realizo tambien la extracción de sangre prediálisis y postdiálisis en la primera semana de la primera fase para la evaluación del sodio sérico (y glicemia en diabéticos), recolectando 5 ml en tubo seco, que luego fueron centrifugados para separar el suero y realizar el análisis por potenciometría en la máquina de la FCI-IC, ARCHITECT c8000. Al finalizar la primera fase se realizo nuevamente las mediciones ya nombradas y se practico la evaluación ecocardiográfica prediálisis por un mismo operador. Posteriormente se aleatorizo los pacientes en los dos grupos nombrados y al finalizar la segunda fase se desarrollo la misma metodología de medición en la fase inicial (Figura 2).

Fase I – Na 139 mEq/L Fase II – Na según aleatorización (132 Vs 139 mEq/L)

Na Sérico/Glicemia PA Medicamentos

Sed GPID

Primera Semana Ultima Semana

Fase Primera Semana Ultima Semana Fase

Na Sérico/Glicemia PA Medicamentos Sed GPID Ecocardiograma Na Sérico/Glicemia PA Medicamentos Sed GPID Ecocardiograma

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Figura 2. Metodología seguimiento de variables

Las mediciones ecocardiográficas se realizaron por un mismo operador con el ecocardiógrafo Phillips iE33. Se realizaro las proyecciones usuales para un estudio ecocardiográfico (paraesternal, apical, supraesternal y subcostal), obteniendo de las 2 primeras las mediciones de los diferentes diámetros del ventrículo izquierdo y presión sistólica de la arteria pulmonar, y con la ultima proyección se evaluó el diámetro de la vena cava inferior.

El seguimiento de PA y la medición de variables ecocardiográficas fueron conocidas por los investigadores principales hasta finalizar el estudio. Sin embargo las concentraciones séricas de sodio fueron evaluadas durante cada toma de muestras para el seguimiento de hiponatremias que requirieran intervención o exclusión del estudio.

9.9. Análisis estadístico.

Se diseño una base de datos para la captura de los mismos en el programa Excel Oficce 2007 y el análisis estadístico se realizo con el programa SPSS VERSION 15.0. Se obtuvo distribuciones de frecuencias simples que permitieron identificar variables que pudiesen requerir transformación para su manejo paramétrico o decidirse por otro tipo de análisis. Se aplicaron medidas descriptivas de tendencia central como promedio o mediana y la variabilidad como la desviación estándar en el caso de variables continuas y de proporciones y distribución percentilar de las variables categóricas. Las diferencias estadísticas de TA y ganancia de peso interdialítico entre los dos grupos sometidos a diferentes concentraciones de sodio en la solución de diálisis se evaluaron con el test Student o su equivalente no paramétrico (Mann Whitney U), de igual manera se realizo el estudio comparativo entre el momento de aleatorización y la finalización del estudio por medio del test T

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pareado. En caso de requerir ajustes por covariables se realizaron mediante análisis de covarianza. Aceptamos valores estadísticos como significativos cuando el valor de p fue menor de 0.05. No se realizaron ajustes estadísticos por comparaciones múltiples, razón por la cual se le debe dar más peso a un valor de p de 0.01 o menor, que de 0.05, como estadísticamente significativo.

9.10. Aspectos éticos.

Se tuvo en cuenta los principios éticos de respeto a la autonomía, en la medida en que el paciente o su acompañante tomó la decisión tanto de su ingreso, como de su retiro a voluntad, con pleno uso de sus facultades, previo conocimiento acerca del estudio, su propósito, objetivos y lo que implica entrar en él, por medio de un consentimiento informado o autorización (Anexo 2 y 3).

El principio de beneficencia se respeto, ya que con el presente estudio se pretende analizar una nueva herramienta terapéutica que beneficiaria a la población con insuficiencia renal crónica; adicionalmente con respecto a la injuria física, como lo es la toma de muestras por venas periféricas, esta no genera gran trauma a excepción del dolor temporal. En cuanto a probables daños psicológicos que se puedan derivar del manejo posterior de la muestra, esta, después del procesamiento fue desechada de acuerdo a los protocolos del laboratorio y no se sometió a pruebas adicionales. Con respecto a la realización de mediciones ecocardiográficas, estas no añaden riesgos físicos o psicológicos derivados del procedimiento. Dentro de las complicaciones más frecuentes se encuentra la hipotensión que se presenta hasta en el 30% de las diálisis con las concentraciones estándar de solución de diálisis por lo que es importante evaluar el riesgo de hipotensión e hiponatremia con la intervención en estudio.

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Es importante informar que la base de datos obtenida del siguiente estudio, no tendrá divulgación a personas ajenas al mismo, de hecho dicha base de datos será archivada en la unidad renal RTS Cardio - Infantil, con copia a los autores principales y de ser necesario a la oficina de investigaciones de esta institución.

Conforme a lo dispuesto en la Resolución 8430 del cuatro de octubre de 1993, por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud; se contempló y respetó lo comprendido en el título II (De la investigación en seres humanos), los artículos que aplican al presente estudio (5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16).

Estos artículos comprenden el respeto a la dignidad, la protección de los derechos y bienestar, investigación con principios científicos y éticos que la justifican, consentimiento informado, protección de privacidad del individuo y confidencialidad de la información. Aunque dado que las variables medidas en este estudio no generan gran impacto desde el punto de vista daño al paciente (Toma de muestran, realización de ecocardiograma), no podemos olvidar que la utilización de una solución diferente a la estándar podría generar resultados adversos, algunos preconcebidos (Hipotensión, calambres e hiponatremia) y algunos no predecibles. Para lo anterior se dispone de un personal especializado medico y de enfermería para la toma de adecuadas decisiones en caso de ser necesario, así como la infraestructura que ofrece la Fundación Cardio-Infantil por si llegara a requerir intervenciones adicionales y/o hospitalización. La propuesta del presente estudio no es una modalidad terapéutica nueva, de hecho es usada en algunas unidades renales, aunque el grupo poblacional es pequeño.

Por otra parte el presente estudio no genera costos adicionales para la institución, el paciente o las entidades prestadoras de salud (EPS), dado que la realización de los ecocardiogramas serán realizados por el servicio de

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Cardiología. Con respecto al patrocinio de las muestras séricas de sodio y glucosa esta fue patrocinada por los investigadores principales del estudio.

También se contemplaron y respetaron los principios éticos para la investigación médica en seres humanos de la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.

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10. Resultados

Se estudiaron en total 82 pacientes con diagnostico de IRC en hemodiálisis; de este total 90% cumplieron con los criterios de inclusión y uno de ellos, se rehusó a participar en el estudio de manera voluntaria; finalmente se aleatorizarón 74 sujetos de los cuales 64 pacientes entraron a la base de datos para el análisis definitivo, debido a que durante el seguimiento se retiraron en total 10 pacientes por diferentes motivos que se muestran en la figura 3.

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Figura 3. Distribución de sujetos a través de las fases del estudio

El promedio de edad de los 64 pacientes incluidos en el análisis definitivo fue 57 años, habiendo permanecido en hemodiálisis 46 meses. Los datos demográficos de la población a estudio se muestran en la tabla 1, según la rama de aleatorización en la cual cada uno participo. La causa principal de insuficiencia renal crónica en la población total a estudio en su orden fue hipertensión arterial, diabetes mellitus y de causa desconocida, correspondiente a 25%, 23% y 19% respectivamente. Los sujetos a estudio fueron hipertensos en 83% y diabéticos en 23% de la población total; sin embargo en la distribución de sujetos en los dos grupos se evidencio un porcentaje mayor de diabéticos en el grupo de control. Dentro la población a estudio tambien hubo otras etiologías como nefropatía por virus de inmunodeficiencia humana, tuberculosis renal, nefritis intersticial por medicamentos, entre otros. No hubo diferencias entre los grupos con respecto a manifestaciones de enfermedad arteriosclerótica clínica cardiocerebrovascular.

Tabla 1. Características demográficas de la población estudiada (n = 64)

Variable Grupo Na 132 mEq/L

(n= 31) Grupo Na 139 mEq/L (n= 33) Masculino (%) 58 55 Edad (Años) 55,13 ± 16,92 59,97 ± 14,39 Tiempo en HD (meses) 44,19± 52,791 48,06± 46,25 Etiología IRC n (%) Diabetes Hipertensión Lupus Sistémico 4 (12,9) 7 (22,6) 3 (9,7) 11 (33,3) 9 (27,3) 3 (9,1)

42 Obstructiva Glomerulopatia Poliquísticos Desconocida Otro 2 (6,5) 2 (6,5) 1 (3,2) 9 (29) 3 (9,7) 0 (0) 1 (3) 3 (9,1) 3 (9,1) 3 (9,1) Diabetes Mellitus n (%) 4 (12,9) 11 (33,3) Hipertensión Arterial n (%) 26 (83,9) 27 (81,8) Enfermedad Cardiocerebrovascular n (%) 3 (9,7) 7 (21,2)

El análisis de comparación de medias ANOVA de tensión arterial prediálisis y la ganancia de peso interdialítica no mostro diferencias estadísticamente significativas en los dos grupos de comparación (Tabla 2). No obstante por medio del análisis T pareado al evaluar cada grupo por separado desde el momento de aleatorización (T2) hasta el final del estudio se encontró que en el grupo de intervención hubo un aumento de la presión de pulso (p 0,031, IC 95% (-9,71 – -0,50)) y disminución en la ganancia de peso interdialítica (p 0,000 IC 95% (0,25 – 0,81)) (Figura 4 y Tabla 6). No se documento variaciones en la PAS, PAD o la PAM.

Tabla 2. Presión Arterial Prediálisis y Ganancia de peso interdialítico

Variable Grupo Na 132 mEq/L (n= 31) Grupo Na 139 mEq/L

(n= 33) Valor de P Promedio PAS (mmHg) – T2 132,52 ± 20,29 134,96 ± 17,61 0,608 Promedio PAD (mmHg) – T2 79,26 ± 13,29 75,79 ± 11,94 0,276 Promedio PAM (mmHg) –T2 97,02 ± 14,84 95,52 ± 12,89 0,667 Promedio PP (mmHg) – T2 _{53,25 ± 12,51 59,17 ± 12,03} 0,0508 GPID (kg) - T2 2,6 ± 0.72 2,3 ± 0,79 0,120 Promedio PAS (mmHg) – T8 136,72 ± 18,79 139,52 ± 19,06 0,55

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Promedio PAD (mmHg) – T8 78,35 ± 12,99 76,69 ± 13,51 0,619

Promedio PAM (mmHg) –T8 97,81 ± 14,02 97,63 ± 13,44 0,961

Promedio PP (mmHg) – T8 58,36 ± 12,31 62,82 ± 16,71 0,231

GPID (kg) - T8 _{2,06 ± 0,908 2,18 ± 0,84} 0,585

T2. Inicio de aleatorización. T8. Finalización del estudio

PAS. Presión Arterial Sistólica, PAD. Presión Arterial Diastólica, PP. Presión de Pulso, PAM. Presión arterial media GPID. Ganancia de peso interdialítico

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Con respecto al seguimiento de los niveles plasmáticos de sodio pre y postdiálisis durante el estudio (Corregido con la glucosa en los pacientes diabéticos con glucemias por encima de 100 mg/dl), se documentaron niveles séricos inferiores estadísticamente significativos en el grupo de intervención desde el inicio de la aleatorización (T2) en prediálisis y luego al finalizar el estudio (T8) en postdiálisis (Tabla 3); sin que exista diferencias al evaluar cada grupo por separado en los dos tiempos (Tabla 6)

Tabla 3. Concentraciones plasmáticas de sodio

Variable Grupo Na 132 mEq/L (n= 31) Grupo Na 139 mEq/L

(n= 33)

Valor de P

Sodio PreHD mEq/L T2 137,73 ± 3,12 139,63 ± 2,82 0,013 **

Sodio PosHD mEq/L T2 137,24 ± 2,36 137,86 ± 1,87 0,24

Sodio PreHD mEq/L T8 137,19 ± 3,50 138,84 ± 3,28 0,055

Sodio PosHD mEq/L T8 136,04 ± 4,36 138,02 ± 2,50 0,029 **

T2. Inicio de aleatorización. T8. Finalización del estudio ** P < 0,05

La valoración ecocardiográfica realizada al momento de aleatorización y al finalizar el estudio, no mostro diferencias estadísticamente significativas al comparar los dos grupos (Tabla 4); sin embargo al evaluar cada una de las poblaciones (intervención y control) por separado desde la aleatorización hasta el final del estudio se encontró que en el grupo de intervención hubo disminución del volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo (p 0,038 IC 95% (0,23 – 7,50)) y en el grupo control disminuyo el diámetro del ventrículo derecho (p 0,014 IC 95% (0,19 – 0,15)); de igual manera en los dos grupos se encontró disminución del diámetro de la vena cava inferior estadísticamente significativo (Tabla 6).