En la compleja red neuronal los mediadores químicos res- ponsables del traspaso de información se denominan neuro- transmisores. Recientes investigaciones han permitido demos- trar que los transmisores sinápticos pueden diferenciarse no solamente por sus acciones, sino también por las característi- cas de las respuestas que provocan (rápidas o lentas), por las distintas estructuras químicas (simples o complejas) etc
(Moizeszowicz, 1998). Como vimos anteriormente podemos,
también, clasificar a las sustancias neurotransmisoras según los efectos generales que tienen sobre la membrana postsináptica. Así, podríamos tener dos efectos posibles: un potencial excitatorio o un potencial inhibitorio.
En este apartado haremos una, breve, revisión de los princi- pales sistemas de neurotransmisión presentes en le SNC, esta información es de relevancia crucial a la hora de introducirnos en los rudimentos básicos de la psicofarmacología en particular y de la psicobiología en general. A la vez, junto con la descrip- ción de los sistema de neurotransmisión más importantes nos introduciremos en algunas sus funciones cognitivo – conductuales, haciendo referencia a los psicofármacos que
interactúan con estos sistemas. Los principales sistemas de neurotransmisión son:
El grupo de las Catecolaminas a las que también se conoce como aminas biogénicas y están clasificadas dentro del grupo mayor de las Monoaminas, el cual incluye al grupo Indol. Una subclase de monoaminas son las catecolaminas, éstas son la Adrenalina (A), Noradrenalina (NA) también conocida como Noerepinefrina y la Dopamina (DA), cuyo origen son los aminoácidos fenilalamina y tirosina. Estas sustancias endógenas tiene una estructura molecular similar por lo que algunos fármacos afectan, en alguna medida, a todas ellas.
Estas aminas son de fundamental importancia en las reac- ciones de alerta, adaptación e inhibición. Las catecolaminas modulan la función de amplias regiones del cerebro, aumentado o disminuyendo la actividad de diversas funciones cerebrales y, por ende, afectando una amplia gama de conductas. Las altera- ciones de sus síntesis o de su degradación han sido vinculadas a los desórdenes afectivos y en la esquizofrenia.
La primera catecolamina que mencionaremos es la Dopamina (DA), la cual ha sido involucrada en varias funciones, entre las cuales se incluyen el movimiento, la atención, los efectos reforzantes de las drogas de abuso y el aprendizaje.
En el caso de la Dopamina (DA) los pasos de síntesis, a grandes rasgos, son: el precursor de la Dopamina es la tirosina, la cual es captada por el soma y mediante la acción de la tirosina- hidroxilasa se transforma en DOPA, la DOPA a través de la acción de la dopa-decarboxilasa se convierte en Dopamina (DA).
La DA puede ser degradada por la MAO o por la COMT, el metabolito activo una vez degradada DA es el ácido
homonovalínico que puede ser medido en sangre y orina, hoy en día existen sistemas de diagnósticos que tratan de determi- nar, por ejemplo, en un paciente esquizofrénico el aumento de metabolitos de DA, lo cual sería un indicador de un incremento de la funcionalidad Dopaminérgica en este tipo de psicopatologías.
La distribución anatómica de las neuronas que utilizan DA se da en tres vías neuronales principales, esta son: la vía Nigroestriatal que interviene en el control del movimiento; la vía Mesolímbica en la cual tienen acción las drogas de abuso con efecto reforzante y la vía Mesocorticolímbica la cual esta- ría relacionada con la formación de memorias a corto plazo (ver capítulo 4). Adicionalmente, se considera de interés la vía Tuberoinfudibular, la cual controla la secreción de prolactina.
El sistema DA tiene varios grupos de receptores, todos ellos metabotrópicos, ellos son: D1, D2, D3 y D4, siendo el D1 pre y postsináptico, aunque se lo clasifique la mayoría de las veces como postsináptico. El D2 es mayoritariamente presináptico. La mayoría de neurolépticos antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos, utilizados en la esquizofrenia son bloqueantes D2. Otro dato a apuntar es que la estimulación de los receptores D1 aumenta la producción del segundo mensajero AMP cíclico, mientras que la estimulación de los D2 la diminuye. Aparente- mente la estimulación de los D3 y D4 va en el mismo sentido que los D2.
Varias drogas tienen como mecanismo de acción la modula- ción de la transmisión dopaminérgica. Entre otros pueden men- cionarse a los ya referidos neurolépticos antipsicóticos típicos, la cocaína, las anfetaminas y la reserpina, lo cual proporciona una idea de la variedad de funciones en las cuales este sistema esta comprometido.
Siguiendo con los pasos de síntesis es importante mencionar que posteriormente, la Dopamina (DA) mediante la acción de Dopamina-beta-hidroxilasa interviene en la síntesis de Noradrenalina (NA) como un precursor, esta a su vez, la NA, por acción de la N-metiltranferasa se convierte en Adrenalina. Este dato es insoslayable a la hora de pensar las intrincadas relaciones que tienen la DA, NA y A, demostrando la interrelación entre los sistemas de aminas biogénicas, y nos puede llevar a pensar, por ejemplo, que alteraciones del sistema Dopaminérgico pueden de- terminar alteraciones en el sistema noradrenérgico. Por otro lado, demuestra cómo están relacionados todos los sistemas catecolaminérgicos, no sólo por la modulación, sino también, por los pasos de metabolización y síntesis.
En el caso de la Noradrenalina (NA) su distribución anató- mica se da a partir del locus coereleus, el cual alberga a la mayoría de las neuronas productoras de NA, y desde allí las proyecciones son más difusas: a corteza frontal, prefrontal, occipital, hay una segunda vía al cerebelo y otra que proyecta- ría a espina dorsal. Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el ácido vanilmandélico y el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG).
La mayoría de la neuronas que liberan NA no lo hacen por medio de botones terminales, como vimos en el apartado anterior, sino que lo hacen a través de ramificaciones axónicas “hinchadas”, denominadas varicosidades axónicas. Estas varicosidades hacen que la ramificaciones del sistema NA sean difusas y, por tanto, sus consecuencias funcionales complejas y variadas.
La NA estaría involucrada en variedad de fenómenos cognitivos – conductuales tales como el estado de alerta, la vigilia, el control del hambre y la conducta sexual. Por esta ra- zón ha recibido mucha atención experimental.
Los receptores noradrenérgicos se clasifican en dos grupos denominados Alfa y Beta, ambos son metabotrópicos, pero uno estaría más comprometido con los procesos de vasoconstricción y el sistema simpático, los Alfa. En el otro, los receptores beta 1 estaría más comprometido con el aumento de la frecuencia cardiaca y el beta 2 se relacionaría con la broncodilatación.
Los Alfa son presinápticos, los Beta son pre y postsinápticos. Recientemente se ha postulado que el alfa 2 sería postsináptico, los alfa tendrían efecto inhibitorio, la estimulación de los alfa sobre el soma de la neurona noradrenérgica seria, por lo tanto, inhibitoria. Los beta unidos a segundos mensajeros modularían otros sistemas de transmisión, estarían, por ejemplo, asociados a receptores dopaminérgicos (Moizeszowicz, 1998)
La Adrenalina y la NA comparten sus receptores Alfa y Beta -existe una división entre Alfa 1 y Alfa 2, Beta 1 y Beta 2. Estos receptores son compartidos lo cual quiere decir que tanto la Adrenalina a la NA son agonistas de estos receptores.
Entre las drogas que tienen su sitio de acción en el sistema NA pueden mencionarse: los antidepresivos tricíclicos, los anti- depresivos IMAO-A - como la moclobemida -, la reserpina y la cocaína.
Como mencionábamos en párrafos anteriores además de las catecolaminas, dentro de las monoaminas podemos clasifi- car al grupo Indol con el neutransmisor denominado Serotonina ò 5-hidroxitriptamina (5HT).
El proceso de síntesis de la Serotonina es a partir de una precursor que se denomina Triptófano, el cual por acción de la Triptofano-hidroxilasa produce 5-Hidróxitriptófano, el que se va a convertir en 5 hidroxitriptamina o Serotonina. La degrada-
ción de la Serotonina, por acción de la MAO, hace que se con- vierta en 5-Hidroxiindolacético, el cual es el metabolito inactivo de la 5HT.
En relación a su distribución anatómica, la 5HT se produce en los Núcleos del Rafe, esto significa que los soma neuronales donde se producen los pasos de síntesis de 5HT están en los Núcleos del Rafe. Junto con la NA es una de las proyecciones neuronales más difusas ya que proyecta a todo el SNC.
Los receptores a 5HT son el 5HT1 (a, b, c y d), el 5HT2 y 5HT3, la diferencia entre estos receptores es que la Serotonina tiene más afinidad con el 5HT1, pero la mayoría de antagonistas serotoninérgicos, o sea sustancias incorporadas exógenamente y que se unen a receptores y no los activan, son antagonistas 5HT2 y 5HT3. Otro dato importante es que salvo el receptor 5HT3 que es ionotrópico – está unido a un canal de cloro -la mayoría de los receptores a 5HT son metabotrópicos.
La 5HT tiene un rol el mecanismo del sueño por la proyec- ción que hay desde los Núcleos del Rafe al Ponto Geniculado Occipital, (PGO) también se la ha relacionado con el aprendizaje y en las ultimas décadas, por la utilización de los Inhibidores Selectivos de la Recaptaciòn de Serotina (IRSS) en diversas psicopatologías, se la ha relacionado con los trastornos afectivos, la ansiedad y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Final- mente, el ácido lisérgico (LSD) que provoca alucinaciones y distorsiones en la percepción es un antagonista, en el sentido am- plio, de 5HT en los núcleos del rafe. Recientemente, algunos in- vestigadores sugieren que también es un agonista directo de los receptores 5HT2 en el prosencéfalo. (Murúa, 1991).
En el caso del Ácido gammaaminobutìrico (GABA) estamos ante el neurotransmisor inhibitorio por excelencia y en cuyo Com-
plejo Receptor actúan los principales ansiolíticos como las benzodiacepinas.
La síntesis de GABA es a partir del Ácido Glutámico, que metabolizado por la enzima glutámico-decarboxilasa (GAD) pro- duce GABA el cual, finalmente, es degradado por la gaba- transferasa en ácido succínico.
Los investigadores han identificados dos subtipos de re- ceptores al GABA: el GABA-A y el GABA-B. El receptor GABA-A es ionotrópico y está unido a un canal de cloro; el GABA-B es metabotrópico y controla un canal de potasio.
En el caso del GABA-A su efecto inhibitorio estaba media- do porque interacciona con un receptor o un complejo recep- tor que esta asociado con un canal de Cl, que permite la entrada de iones negativos a la membrana, la cual se hiperpolariza, tal como vimos anteriormente. Las Benzodiacepinas actúan modu- lando alostericamente el GABA-A.
Es importante marcar el concepto de Complejo Receptor al GABA, en función de que no es un receptor simple como los de NA y DA, sino que es un complejo de proteínas donde la molécula receptora de GABA esta unida a una molécula recep- tora de benzodiazepinas y a una receptora de barbituratos. Por esto el efecto de estas sustancias, que son psicofármacos, mo- dulan la acción que GABA tiene sobre el canal de Cl.
Acerca del receptor GABA-B podemos decir que su activa- ción abre canales de potasio, produciendo potenciales inhibitorios postsinápticos hiperpolarizantes. Su distribución es, aparentemente, en su mayoría periférica.
rio se sintetiza a partir del precursor Ácido Glutámico, éste es un neurotransmisor excitatorio (es el neurotransmisor excitatorio por excelencia junto al aspartato). Esto es relevante en la medi- da que vemos como puede existir una modulación de la trans- misión inhibitoria a través de un neurotransmisor excitatorio, que es, a su vez, el precursor de un neurotransmisor inhibitorio.
El Acido Glutámico o Glutamato es un aminoacido que se ha visto que tiene propiedades transmisoras sobre todo en el hipocampo, y es, como el Aspartato, un aminoácido exitatorio. Junto con el GABA son sustancias que se encuentran en organis- mos muy simple y muchos investigadores creen que fueron los primeros neurotransmisores en desarrollarse filogenéticamente.
Los receptores al Glutamato son tres: quisqualico (Q), kaínico (K) y los receptores N (N - metil de aspartato) o NMDA. Tanto el Q como el K estarían mediando las acciones excitatorias del glutámico y la estimulación de estos receptores por agonistas específicos, ácido kaínico por ejemplo, produce descargas epi- lépticas, en las estructuras hipocámpales y lóbulos temporales, lo cual nos indica que puede haber receptores al glutámico en esas estructuras y, además, es pensable que podría haber un compromiso de Ácido Glutámico en el síndrome epiléptico.
Los receptores NMDA son compartidos por otro neurotransmisor excitatorio que es el aspartato, aparentemente tendría una función modulatoria sobre el efecto del Glutamato en la postsinapsis. Estos receptores tiene un rol importante en el fenómeno denominado LTP (Potenciación a Largo Plazo) que se observa en el hipocampo, y que ha sido postulado como la base neurobiológica de diversos procesos de aprendizaje (Gómez y
col, 1990).
Los antagonistas mas conocidos de los receptores NMDA son la Ketamina y la Fenciclidina (PCP). Ambas son drogas de
abuso, si bien la Ketamina es utilizada como anestésico, se ha reportado, luego de su administración, la aparición de síntomas del tipo psicóticos. (Amodei y col, 2003, Gomez y col, 2004).
Finalmente, en el caso del sistema colinérgico, con la Acetilcolina, tenemos un nerotransmisor que se lo ha considera- do un mediador en los procesos de la memoria y el aprendizaje en el SNC. La Acetilcolina tiene afinidad por dos tipos de re- ceptores, uno asociado a un canal iónico (Nicotínico) y otro a un segundo mensajero (Muscarínico). Todos los movimientos musculares se realizan debido a la liberación de acetilcolina y fue la primera sustancia transmisora que se descubrió, debido a que se la encuentra en el SNP.
Su proceso de síntesis se origina a partir de la sustancia precursora colina y la acción de la Acetil coenzima A (acetil CoA), finalmente su degradación se produce por acción de la acetilcolinaesterasa (AChE) que la convierte en colina y acetato.
Las sustancias químicas exógenas inactivan o inhiben la AchE suelen ser utilizados como insecticidas en algunos casos y en otros para el tratamiento de la miastemia grave.
La distribución neuroanatómica de la acetilcolina es, tam- bién, bastante difusa; podemos encontrarla en el núcleo básal de Meynert que proyectan tanto corteza cerebral como sustan- cia nigra y también tiene efectos sobre los ganglios básales. Tiene un rol importante en la enfermedad del tipo Parkinson, dado que tiene un efecto aparentemente inhibitorio sobre los Ganglios de la Base. También, proyecta al hipocampo y esta proyección sería responsable aparentemente del efecto que puede tener acetilcolina con los procesos de aprendizaje, estas pro- yecciones septal-hipocampal colinérgica podría ser la respon- sable del efecto que tienen los antagonistas muscarínicos sobre la memoria a corto plazo.