INTERDISCIPLINARY REHABILITATION PROGRAMS

La determinación de un biomarcador para mejorar el proceso etiológico de las personas con ictus ha sido de gran importancia en los últimos años. El interés es especial en el ictus CE donde el principal reto es mejorar el rendimiento de las estrategias para el diagnóstico de una posible FA paroxística sobretodo en los pacientes con ictus no lacunar de mecanismo embólico.

Nuestro estudio ha analizado BM clásicos de dislipemia y otros menos convencionales ligados a inflamación (IL-6, hs-CRP) lesión neuronal (NSE), disfunción atrial (NT-proBNP)93 _{y lesión miocárdica (troponina).}

Como era de esperar, en nuestra cohorte observamos diferencias significativas en el perfil lipídico entre los diferentes subtipos etiológicos. Los niveles de LDL, los TG y el colesterol total fueron inferiores en el subtipo CE, mientras que los niveles de HDL eran mayores en los CE que en los otros subtipos. El subtipo etiológico lacunar fue el que presentó los niveles más elevados tanto de TG, colesterol total y LDL. Las diferencias en el uso de estatinas podrían justificar, en parte, que el subtipo AT no sea el que tenga los niveles de LDL más elevados (figura 33).

El papel del colesterol en la génesis del IcI es controvertido137_{. Estudios}

recientes demuestran diferencias en los niveles de TG y lipoproteínas de no alta densidad, y no de la fracción LDL, entre los diferentes subtipos etiológicos. En el subtipo AT estos lípidos están más elevados138.

Figura 33: distribución de los BM del perfil lipídico según el subtipo etiológico. AT: ateromatoso, CE: cardioembólico, PV: pequeño vaso.

En la cohorte 1 observamos como el colesterol no HDL y la ratio colesterol total/HDL del subtipo AT y ESUS eran similares, mayores que el subtipo CE e inferiores que el subtipo lacunar (figura 34). El perfil de colesterol no tradicional, el colesterol no HDL que mide todas las apolipoproteínas B, parece tener mejor capacidad predictiva de aterogenicidad138,139_{. La ratio colesterol total/HDL se}

relaciona con la resistencia a la insulina138,140. Cuando se analizaron las diferencias entre los sujetos con FA conocida, FA de novo y ESUS las diferencias en los perfiles lipídicos clásicos y los nuevos no llegaron a ser significativas, probablemente por la limitación asociada a un tamaño muestral

pequeño. La ratio colesterol total/HDL llegó a diferenciar el subtipo ESUS de los sujetos con FA de nuevo diagnóstico (figura 35).

La ratio TG/HDL que es un indicador de partículas de LDL pequeñas139 fue similar en los sujetos AT y del subtipo lacunar y significativamente mayor que en los sujetos CE y ESUS (figura 35). No hubo diferencias significativas entre el grupo de FA conocida, FA de novo y ESUS.

Hasta la fecha, sólo de la Riva y colaboradores han analizado el papel de los perfiles lipídicos no tradicionales en sujetos ESUS observando una buena correlación con el riesgo de recurrencia36.

Figura 34: distribución del colesterol no HDL en función al subtipo etiológico. AT: ateromatoso, CE: cardioembólico

Figura 35: distribución de los ratios de colesterol (colesterol total/HDL y TG/HDL) en función al subtipo etiológico. AT: ateromatoso, CE: cardioembólico

Fuera de las diferencias en los perfiles lípidos séricos, en la cohorte 1 se observaron diferencias significativas en los biomarcadores tanto inflamatorios, de lesión cerebral, de lesión miocárdica y/o de enfermedad atrial entre los diferentes subgrupos etiológicos y entre las diferentes formas de FA y ESUS. Así el subtipo CE tuvo niveles mayores de NSE, hs-CRP, IL-6 y especialmente, troponina y NT-proBNP (figura 36). Las diferencias en NSE, hs-CRP e IL-6 se pueden explicar por el mayor volumen de lesión isquémica y de la respuesta inflamatoria asociada del subtipo CE con respecto a los otros.

Figura 36: distribución BM no convencionales en función al subtipo etiológico. AT: ateromatoso, CE: cardioembólico

La asociación entre los BM atriales y el ictus CE se ha demostrado en varios estudios en la última década (tabla 50). Sobretodo se ha demostrado una buena correlación entre el NT-proBNP y la FA98,141. Sólo el NT-proBNP ha presentado un poder discriminativo suficiente para el diagnóstico de FA de novo (AUC 0,77; 95% IC 0,70-0,83; p<0,0001). Resultados similares a los nuestros se observaron en estudios con población con ictus criptogénico previos a la instauración del concepto ESUS94,95,104. Creemos de interés resaltar que los niveles de NT-proBNP son significativamente diferentes entre los sujetos FA conocida y FA de novo. Hasta la fecha, existe una correlación entre la FA y/o la etiología CE y los niveles de NT-proBNP103. Sin embargo, el

punto de corte no está bien establecido y varía entre las diferentes series. Atendiendo a las diferencias observadas entre los subtipos de FA, el punto de corte lo establecimos teniendo en cuenta el grupo de FA de novo, escogiendo como grupo control el subtipo ESUS que a su vez tiene niveles de NT-proBNP mayores que los otros subtipos etiológicos a excepción del CE (figura 37). También consideramos un punto de corte de mayor sensibilidad posible para poder tener una capacidad predictiva negativa más elevada, de forma que en los sujetos por debajo de 215 pg/mL la posibilidad de presentar FA de novo sea muy baja y se pueda evitar de esta manera, la realización pruebas de monitorización-ECG extensas en estos pacientes. El 40% de los sujetos ESUS presentó un nivel de NT-proBNP inferior a 215 pg/mL. Como se puede observar en las tablas adjuntas existen diferencias significativas en las características clínicas, evolución y datos de neuroimagen en el grupo ESUS en función de los valores de NT-proBNP. Los sujetos con NT-proBNP igual o superior a 215 pg/mL son más añosas, con mayor proporción de mujeres, puntuación en la escala CHA2DS2VASC más alto, mayor gravedad inicial en la

escala NIHSS y peor evolución según la escala mRS a los 7 y 90 días que los sujetos con valores de NT-proBNP inferiores (tabla 51). Además, también se observan diferencias en los patrones de lesión de RM (tabla 52). El patrón fragmentado en un territorio vascular y las lesiones en múltiples territorios son más frecuentes entre los sujetos con valores elevados de este BM. En cambio, el patrón de lesión cortical única es más frecuentes entre los sujetos con niveles bajos (tabla 52). Consideramos realmente remarcable la capacidad de NT-proBNP de diferenciar los subgrupos de sujetos dentro del grupo de ESUS. Probablemente, los sujetos con NT-proBNP ≥ 215pg/mL se asemejan más a

los sujetos con una fuente cardioembólica mayor o con una FA de debut. En esta línea es destacable la diferencia significativa en el volumen de la aurícula izquierda.

Artículo n Biomarcador Resultados

Yaghi y col. 2018 (**)

1129 TnT >TnT en fase aguda asociado a

origen CE.

>TnT en ESUS que en no CE. Nakamura y col.

2018

399 BNP >BNP se asocia a ictus CE sólo o

combinado con FR. Merkler y col. 2017 (**) 512 TnT > TnT en ESUS y no en AT o PV. Chaudhuri et al. 2015

270 BNP BNP factor independiente para ictus

CE.

Wu et al. 2015 172 BNP BNP > 66,5ng/ml identifica CE.

Llombart et al. 2015.

2834 (metanálisis)

BNP, ProBNP BNP y proBNP elevado se asocia con ictus CE.

Purroy et al. 2014

140 BNP, NT-proBNP,

IL1 α , IL6, NSE, TNFα, hs-CRP

proBNP elevado se asocia a FA en AIT.

Fonseca et al. 2014 (*)

264 NT-proBNP NT-proBNP predice FA paroxística en ictus indeterminado.

Shibazaki et al. 2012

584 BNP BNP predice FA en pacientes con

ictus agudo. Nigro et al.

2014.

441 BNP y TnT BNP mejora la identificación ictus

CE. > TnT en ictus CE pero no discrimina. Berntsson et al. 2014. 227 NT-proBNP MR-ANP

NT-proBNP y MR-ANP elevados implican > riesgo de ictus CE.

Yang et al. 2014.

2958 BNP y proBNP BNP útil como marcador precoz para

diagnóstico ictus CE.

Kara et al. 2014 3675 BNP BNP predice ictus CE independiente

de patología coronaria. Maruyama et. al 2014 231 BNP BNP se relaciona con >> mRS y tamaño lesional. Suissa et al 2013 300 BNP BNP < 131pg/ml descartaría CE. Hajsadeghi et al. 2013

125 NT-proBNP NT-pro-BNP discriminativo en ictus CE de otros subtipos.

Rodriguez- Yañez et al.

372 NT-proBNP > pro-BNP > % detectar FA en 2

Folsom et al. 2013

10902 Lp-PlA2,TnT,

proBNP, PCR,

eGFR

TnT, proBNP elevado >> riesgo de ictus CE.

Zhixin et l. 2013 238 BNP Niveles >BNP en ictus CE.

Santamarina et. al 2012 (*) 274 BNP, DD, CKMB, myoglobine >BNP, CKMB en ictus se asocia a CE. Montaner el al. 2009 707 PCR, DD, MMP-9, S100b, BNP, caspasa-3, neurotrophin-3, chimerin, secretagogin.

BNP elevado identifica etiología CE. Combinación con la clínica >> Sensibilidad y Especificidad.

Yukiri et al. 2008 131 BNP BNP marcador predictivo CE.

Naya et al. 2008 99 BNP BNP junto alteración flujo orejuela

predice origen CE.

Tabla 50: artículos sobre BM en etiología cardioembólica en la última década. (*) artículos de BM en pacientes con ictus indeterminados. (**) artículos que estudian BM en población ESUS.

Figura 37: niveles de NT-proBNP según subtipo etiológico. AT: ateromatoso, CE: cardioembólico

ESUS NT-