Tras detallar la topografía externa y macroscópica del corazón, deberemos también tratar de describir la morfología microscópica y el funcionalismo de todas sus subestructuras, si queremos actuar sobre el todo. En los últimos años, se han ido desarrollando gran cantidad de métodos de estudio que han permitido dicho estudio, sin embargo permanecen todavía oscuros gran cantidad de mecanismos de regulación y contra regulación. Describiremos a continuación, y de forma sucinta la histología y biología celular de los componentes de los vasos sanguíneos y en concreto de los vasos coronarios, y de los múltiples mecanismos de interregulación que tendrán luego un gran papel en el desarrollo de la patología coronaria, tal y como se aceptan en la actualidad1,2,3.
El corazón impulsa en cada latido unos 80 ml de sangre hacia sus dos lechos, pulmonar y aórtico, a una velocidad de flujo inicial de unos 36 cm/seg. La ramificación ulterior de ambos sistemas vasculares da lugar a una caída de dicha velocidad, por el amplio incremento de la sección total del sistema, hasta unos 0’3 cm/seg. Las amplias redes capilares tienen una superficie total de unos 700 m2. Solamente en los capilares y las pequeñas vénulas las paredes vasculares son lo suficientemente delgadas para permitir el paso de sustancias desde y hacia el espacio intersticial tisular, mientras que los demás vasos están implicados en la distribución de la sangre hacia los capilares. Sin embargo sólo el 5% del volumen sanguíneo total está en los capilares, mientras que el 95% restante estará en las vías de distribución del mismo. Así pues la estructura y propiedades de la pared vascular serán de una gran importancia fisiológica en estas dos funciones fundamentales del sistema vascular de distribución e intercambio, amén de todas las demás funciones hormonales, neuroendocrinas, vasoactivas, etc. de gran importancia en la fisiología humana.
La organización básica de la pared de todas las arterias es parecida, distinguiéndose tres capas concéntricas: 1)Túnica Íntima, constituida por una capa
única de células cuyo eje principal está orientado longitudinalmente; 2)Túnica Media, constituida básicamente por células musculares lisas dispuestas
orientado básicamente de forma longitudinal. El límite entre la túnica íntima y la media está marcado por la lámina elástica interna, más desarrollada en las arterias de mediano calibre. Entre la túnica media y la adventicia hallaremos, en mayor o menor grado, la lámina elástica externa.
La A. Aorta y A. Pulmonar, primeras arterias emergentes del corazón, son lo que se denomina arterias elásticas de conducción. Se caracterizan por tener en su túnica media grandes cantidades de elastina, formando paredes fenestradas. Esta peculiaridad les permite una gran distensión tras la sístole cardíaca, para poder admitir todo el gasto cardíaco y repartirlo a su vez de forma más regular. Por último destacaremos su importante túnica adventicia, de gran solidez, que posee una microvascularización propia, los vasavasorum, que recorren la adventicia penetrando hasta el 1/3 externo de la túnica media.
Las arterias musculares o de distribución, dentro de las cuales incluiremos a las arterias coronarias, irán perdiendo progresivamente su composición de fibras de elastina, para sustituirla por células de músculo liso. Su íntima es más delgada que la de las arterias elásticas, con un endotelio plano y separado de la elástica interna por un tejido conectivo laxo (sin células musculares lisas). Por debajo encontraremos la elástica interna; esta será una primera capa de tejido conectivo ondulada, para permitir la distensión vascular. El endotelio en contacto directo con la elástica interna envía prolongaciones a través de fenestraciones de esta última, a fin de establecer uniones mioepiteliales con las células más internas de la túnica media. Gracias además a estas fenestraciones, se podrá nutrir la parte avascular de la media.
El grosor de la media varía según el número de capas musculares, las cuales se dispondrán de forma helicoidal y circular, sobre una lámina externa de grosor variable. Suele estar entre 125 a 350 µ de ancho. Entre las diferentes células y capas musculares, se establecerán a su vez uniones comunicantes. El espacio intersticial estará formado por haces de fibras colágenas y elásticas, que formarán el esqueleto de la musculatura vascular. La lámina elástica externa es una capa interrumpida de láminas irregulares de elastina, más delgada que la lámina elástica interna, situada entre la túnica media y la adventicia. Las terminaciones vegetativas, no la suelen atravesar, sino que parecen terminar en la
misma, difundiendo los neurotransmisores a través de la misma. La despolarización resultante se propagará a través de toda la media siguiendo los contactos intercelulares (uniones nexo) existentes entre las células musculares.
La adventicia puede ser igual o más gruesa que la media, y está constituida por fibroblastos, fibras elásticas y haces de colágeno, orientados de forma longitudinal.
Las arterias coronarias al estar sometidas a presiones superiores, poseerán una pared en general más gruesa que las otras arterias musculares de tamaño semejante, fundamentalmente a expensas de la túnica media. Por otra parte, y de forma característica, esta túnica media a su vez se halla dividida en dos, una media interna y media externa, por una gruesa membrana fenestrada.
Fisiológicamente las dos células más importantes serán las células endoteliales y las células musculares lisas.
El Endotelio
Las células endoteliales son probablemente el tejido más extenso del organismo. Reposa sobre un lecho de colágeno tipo IV mezclado con diferentes tipos de proteoglicanos, sintetizados ambos por la propia célula endotelial. Tienen tres funciones principales: en el metabolismo general, como secretoras; en el sistema de la coagulación, como superficie antitrombótica, secretora a su vez de sustancias pro y anticoagulantes; y finalmente como barrera de todo tipo de sustancias para la pared arterial.
Como sistema secretor, el endotelio sintetiza sustancias que liberará luminalmente, al espacio intravascular, y abluminalmente, en la misma pared arterial. Entre estas sustancias se encuentran Prostaciclina (PGI2), NO (EDRF) y EDHF (Factor hiperpolarizador endotelial), como factores vasodilatadores; endotelina y EDCF (Factor constrictor endotelial), como factores vasoconstrictores. También se liberará factor von Willebrand, antígeno para el factor VIII y activador del plasminógeno, factores implicados en el sistema de la coagulación. Por otra parte también estará implicado en la síntesis de
componentes estructurales de la matriz extracelular (colágeno, elastina, fibronectina, glicosaminglicanos). El metabolismo lipídico, a través de la Lipoproteín-lipasa unida a las células endoteliales por heparán sulfatos, será otra de las importantes funciones desempeñadas por el endotelio, hidrolizando los triglicéridos en ácidos grasos. Por otra parte también poseen receptores para LDL, los cuales podrán ser transportados a través de la pared endotelial o modificados en su composición de ácidos grasos o colesterol. Por último el endotelio también será capaz de sintetizar y secretar sustancias como catecolaminas, serotonina, bradikinina, angiotensina I y factores de crecimiento para las células musculares lisas.
Además de producir factores de coagulación, sustancias vasoactivas, factores reguladores de crecimiento y mediadores metabólicos e inmunológicos, también interaccionarán con diferentes estirpes celulares como plaquetas, linfocitos, monocitos y miocitos. A través de factores de crecimiento (bFGF, VEGF), TGFα, TGFβ, IL1, TNFα, PGE, ... se regulará el crecimiento endotelial, la síntesis de matriz extracelular y su respuesta ante determinadas agresiones. En general, se modulará la síntesis y acción de las diferentes substancias y mediadores liberados por el propio endotelio.
Dentro del sistema de la coagulación, además de su función secretora de sustancias pro y anticoagulantes, será el elemento más importante a la hora de desencadenar la cascada de la coagulación a través de su superficie. La continuidad del endotelio y la carga iónica negativa de su superficie son esenciales a la hora de mantener la no trombogenicidad intravascular. La formación de coágulos se verá, además, frenada por la prostaciclina que inhibirá la agregación plaquetar, por heparinoides, la trombomodulina (que activará a la proteína C) y por la antitrombina III (que servirá para la eliminación, por internalización, de la trombina. Por otra parte, también se encargará de la modulación de la degradación de coágulos mediante la liberación de TPA (activador del plasminógeno tisular) y su propio inhibidor (TPA-I). Sin embargo, en caso de inflamación o estimulación por citokinas el endotelio es capaz de secretar potentes procoagulantes. Una vez inflamado, aumentará la expresión en su membrana y la exteriorización de moléculas de adhesión leucocitaria y
plaquetar. La trombina se activará (al igual que los factores VII, X, IX), estimulando esta a su vez la síntesis de factor von Willebrand.
La función de barrera física al torrente circulatorio de sustancias y macromoléculas, vendrá regulada mediante las uniones intercelulares estrechas, mediante las vesículas de internalización, los canales transmembrana y mediante la fase lipídica celular. Todos estos mecanismos a su vez poseerán componentes activos y pasivos, y además, podrán a su vez ser modulados por sustancias vasoactivas y permeabilizadoras4.
Resumiendo, las funciones y propiedades fundamentales de las células endoteliales podrán agruparse en 75:
1) Mantenimiento de la barrera de permeabilidad.
2) Síntesis de moléculas antitrombóticas: Prostaciclina, trombomodulina, Activador del plasminógeno, heparinoides, ...
3) Síntesis de moléculas procoagulantes: Factor von Willebrand, factor tisular, inhibidor del activador del plasminógeno, ...
4) Modulación del flujo sanguíneo a través de la reactividad vascular: NO, endotelina, ECA, Prostaciclina, ...
5) Regulación de la inflamación y la inmunidad: Interleuquina1, ICAM, ...
7) Regulación del crecimiento celular: PDGF, CSF, TGF-β, heparina, ...
El miocito:
La célula muscular lisa vascular se caracteriza por ser fusiforme y larga, agrupándose en haces. Suele tener unas 20 µ de largo. Pueden tener 2 o 3 núcleos, que durante la contracción pueden adoptar formas quebradas o helicoidales. Su sarcoplasma es muy homogéneo, con mitocondrias alargadas y escasas organelas. La masa fundamental está formada por filamentos paralelos extremadamente delgados, formados a su vez por actina y miosina. A diferencia del músculo estriado, a parte del aspecto morfológico, sus contracciones son más lentas, pero sostenidas, pudiendo mantenerse una contracción durante periodos más largos y con un consumo relativamente pequeño de energía. Por otra parte su estímulo despolarizador, es también mucho más complejo, pudiendo iniciarse una contracción por tan sólo su distensión.
La contracción muscular lisa vascular coronaria responde básicamente a moduladores humorales, no obstante en casos patológicos, estos mismos estímulos serán además responsables de hipertrofia, hiperplasia y migración celular. Por otra parte los mismos factores de crecimiento, en condiciones normales podrán actuar como mediadores desencadenantes de la contracción muscular lisa.
Los inositol fosfolípidos servirán de sustrato para la Fosfolipasa C, que los lisará en inositol mono, bi y trifosfatados (IP3), y en diacilglicerol. Los IP3 servirán de señal iniciadora de la liberación de Ca2+ intracelular, la cual iniciará la cascada de encimas que llevarán a la contracción celular y a su vez al crecimiento celular. Por otra parte el diacilglicerol actuará como potente activador de la Fosfolipasa C. Por último, el diacilglicerol una vez degradado a eicosanoides y leucotrienos, actuará también como modulador del tono muscular.
Las vías de activación del crecimiento celular, tendrán su llave de inicio en la fosforilación de la tirosina. Actualmente se desconocen los mecanismos exactos
de transducción del crecimiento celular, pero numerosos estudios han corroborado el papel fundamental del PDGF y de la acción que ejercen los factores vasoactivos en la fosforilación de la tirosina y a la activación de la cascada enzimática que llevará al crecimiento celular.
El crecimiento celular podrá tomar dos formas6: hipertrofia e hiperplasia. La hipertrofia aparecerá en respuesta a una estimulación celular a largo plazo de sustancias vasoactivas, y se caracterizará por un incremento en la síntesis proteica y un incremento en la masa celular. La Trombina y la Angiotensina II4,7,8, se han demostrado como potentes factores desencadenantes de esa hipertrofia, así como la hipertensión a largo plazo. La hiperplasia aparecerá en respuesta a la actuación de los factores de crecimiento celular como el PDGF (factor plaquetar de crecimiento), el FGF (factor fibroblástico de crecimiento), ..., que llevarán a una replicación celular, fundamentalmente en respuesta a algún tipo de agresión celular.
Conocidas estas dos estirpes celulares tan complejas, de la pared celular, no hemos de olvidar que interaccionarán entre sí mismas tanto en su normal funcionalismo, como en caso de disfunción patológica7.