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El descubrimiento de asociaciones entre ciertas enfermedades y HLA representa uno de los avances más importantes en la medicina clínica y que ha proporcionado un fundamento firme para entender la etiología de la enfermedad (Trowsdale, 2011).
Las patologías más dramáticas asociadas al mal funcionamiento HLA aparecen por defectos en los genes que codifican para estas moléculas o en los genes que influyen su expresión en las células lo que genera un defecto en la expresión celular de estas moléculas que clínicamente se manifiesta como una inmunodeficiencia primaria severa causada por déficit de HLA-I, de HLA-II o de ambas como en el Síndrome de linfocito desnudo de tipo I, tipo II o tipo III, respectivamente (Raghavan, 1999; M. DeSandro et al., 1999).
Otro gran grupo de enfermedades involucran a genes situados en la región HLA que van asociados con determinados alelos de clase I o II o con algunos haplotipos concretos. Entre ellas son buen ejemplo la narcolepsia (Nishino et al., 2000), la susceptibilidad a padecer ciertas infecciones como malaria (Hill et al., 1992: Hill et al., 1997), el riesgo incrementado para padecer ciertas enfermedades autoinmunes como la espondilitis anquilosante (EA) (Feltkamp et al., 1997), una posible predisposición a tumores (Möller et al., 1992; Méndez et al., 2009), desarrollo de inmunotolerancia en trasplantes (Colvin, 1990) y respuestas diversas frente a la inmunoterapia (Yee et al., 1997; Collins et al., 1998).
Cuando estas asociaciones tienen un valor estadísticamente significativo se suelen considerar como factores de susceptibilidad o marcadores de riesgo a padecer
la enfermedad, que da una idea de la mayor o menor probabilidad que tiene un individuo para padecer una determinada enfermedad si es portador de dicho alelo HLA con respecto a aquellos individuos que no lo portan.
A pesar del gran polimorfismo de las moléculas HLA y de la constante ampliación del número de subtipos alélicos de clase I y de clase II, hoy se conocen múltiples enfermedades que están asociadas a HLA de clase I y otras a clase II pero, el número de enfermedades asociadas a alelos HLA de clase I es menor que el de las asociadas a clase II. Aunque hay numerosos estudios sobre este aspecto, aún no se conocen bien las causas de esta asociación HLA y enfermedad. Por ejemplo en la EA, una enfermedad invalidante que afecta a las articulaciones de la columna principalmente, se ha descrito una fuerte asociación con HLA-B27 y se ha podido observar que, ciertos péptidos antigénicos de origen articular serían capaces de formar específicamente un complejo con HLA-B27 que induciría fenómenos de autoinmunidad, bien por generar en la molécula HLA-B27 modificaciones conformacionales que la harían no reconocible como propia, bien por generar complejos HLA-péptido con cierta similitud con antígenos bacterianos que provocarían reacciones cruzadas autoagresivas en individuos HLA-B27, previamente sensibilizados a tales antígenos bacterianos (Taurog, 2010). En el caso de la diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID), enfermedad que cursa con una destrucción selectiva de los islotes de Langerhans del páncreas y con infiltración linfocitaria, se considera que puede resultar de una respuesta autoagresiva mediada por linfocitos T reactivos frente a antígenos presentes en la membrana las células de los islotes (Wen et al., 2000). También es bien conocida la asociación de HLA-C6 con psoriasis y también con otras enfermedades severas de la piel. Igualmente se ha descrito la susceptibilidad de HLA-C6 con artritis psoriásica aunque esta asociación es menos fuerte que en la psoriasis.
Hasta la fecha, las evidencias respecto al papel del sistema HLA en la susceptibilidad al melanoma, así como al pronóstico de la misma, son contradictorias. En este sentido, estudios serológicos iniciales identificaron un incremento de los antígenos HLA-A9 (Cavelier et al., 1980; Rovini et al., 1988) y HLA-B13 (Muto et al., 1996) en pacientes con melanoma, el primero de los cuales se
asoció principalmente con las formas metastásicas o recidivantes de la enfermedad y también se describió asociación de la expresión de HLA-B51 en pacientes con melanoma acral, antígeno que no expresaba en ningún paciente con melanoma nodular de su serie. Por otro lado, también se ha descrito una asociación negativa del melanoma con los antígenos HLA-B61 (Muto et al., 1996), pero en un estudio realizado por Kageshita et al. no se evidenció asociación negativa entre los antígenos HLA de clase I y el melanoma (Kageshita et al., 1996).
Otros autores han correlacionado ciertos alelos HLA de clase I como el HLA A11 y HLA A19 a una mejor respuesta a la inmunoterapia con IL-2 o con linfocitos
infiltrantes del tumor (TIL, del inglés, Tumour - infliltranting lymphocytes)
(Marincola et al., 1992). Sin embargo, estudios de otros grupos no confirman las asociaciones HLA antes descritas con el incremento de la susceptibilidad a desarrollar melanoma o tener peor pronóstico (Kageshita et al., 1997; Lulli et al., 1998; Lombardi et al., 1998; Nagore et al., 2002; Luongo et al., 2004). Respecto al papel de los locus HLA-C y HLA-E, existe un número limitado de estudios sobre el papel de HLA-C en la susceptibilidad y/o pronóstico del melanoma (Rovini et al., 1988; Mueller-Eckhardt et al., 1984; Muto et al., 1996) y algunos de ellos son contradictorios.
Por último, se ha encontrado un aumento en la frecuencia de alelos HLA de clase II, como HLA-DR4 en pacientes caucásicos con mayor riesgo de melanoma desarrollar melanoma (Barger et al., 1982) y HLA-DR5 en pacientes con MES (Mueller-Eckhardt et al., 1984). Además, el alelo HLA-DQB1*0303 ha sido asociado con mayor susceptibilidad a MM, mientras que el alelo HLA-DQB1*0301 se ha asociado tanto a la mayor susceptibilidad a metástasis y a peor pronóstico (Bateman et al., 1998; Lee et al., 1994), y el alelo HLA-DRB1*1101 se le ha asociado a riesgo de recurrencia (Lee et al., 2002, 1994; Lee et al., 1996). Por otra parte el estudio de Barger (1982) también observaron que HLA DR3 podría ser un factor genético asociado a larga supervivencia en pacientes con melanoma.
Sin embargo, como los datos sobre polimorfismo HLA y su posible asociación con susceptibilidad y/o pronóstico del melanoma cutáneo todavía son controvertidos, es razonable realizar estudios con cohortes más amplias que aporten
datos sobre la posible asociación de los antígenos HLA y el melanoma. Por eso, el presente trabajo fue planteado con el objeto de volver a investigar la posible influencia del HLA de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y del HLA de clase II (HLA-DR y HLA-DQ) en una población de pacientes con melanoma cutáneo de la Región de Murcia en el sureste de España.