tas. La mayoría de las fi bras preganglionares parasimpáti- cas terminan en células ganglionares distribuidas en redes en el interior de las paredes de órganos inervados.
Cuando predomina el sistema nervioso parasimpá- tico reduce la respiración y el ritmo cardiaco, origina contracción del músculo liso con afectación bronquial, miosis, estimula el sistema gastrointestinal incluyendo la defecación y la producción de orina, y la regeneración del cuerpo que tiene lugar durante el sueño.
Existe inervación parasimpática de varias estructu- ras de cabeza y cuello; sin embargo, la mayor distribu- ción se encuentra en las vísceras. No hay inervación parasimpática en piel y músculos.
Sistema nervioso intestinal
Es considerado como la tercera rama del sistema nervio- so autónomo; se trata de un complejo neural muy orga- nizado localizado en el aparato digestivo. Está formado por dos plexos: el plexo mientérico de Auerbach que controla la actividad de los estratos musculares y el plexo
submucoso de Meissner el cual controla la capa mucosa
y las glándulas intestinales. Recibe fi bras preganglionares desde el sistema nervioso parasimpático y posgangliona- res del sistema nervioso simpático.
Transmisión de los impulsos
en el sistema nervioso autónomo
En la transmisión de los impulsos nerviosos del sistema simpático interviene la noradrenalina como neurotrans- misor, mientras que en el parasimpático interviene la acetilcolina por lo que ambos sistemas reciben el nombre de sistema adrenérgico y sistema colinérgico, respecti- vamente.
Neurotransmisores del sistema
nervioso simpático
En la mayor parte de los tejidos, la noradrenalina (nor- epinefrina) es el transmisor que se libera desde las fi bras simpáticas posganglionares. En las terminaciones ner- viosas presinápticas, la síntesis de la noradrenalina se ini- cia a partir de la tirosina, la tirosinahidroxilasa hidroxila la tirosina para formar dihidroxifenilamina (dopa), la dopa es descarboxilada por la dopa descarboxilasa para formar dopamina. La dopamina es transportada hacia las vesículas transmisoras donde es hidroxilada por la dopa- mina β-hidroxilasa para formar la noradrenalina.
La noradrenalina se almacena en las vesículas trans- misoras, mediante un proceso dependiente de calcio, estas vesículas liberan la noradrenalina mediante exoci- tosis desde la terminación nerviosa de las fi bras posgan- glionares del sistema nervioso simpático, excepto en las glándulas sudoríparas termorreguladoras donde el neu- rotransmisor es la acetilcolina.
La acción de la noradrenalina termina principal- mente por transporte activo hacia la terminación nervio- sa desde el espacio extracelular, dicho proceso es llamado captación. La noradrenalina es transportada por un segundo sistema transportador a las vesículas de almace- namiento. Sufre degradación en las terminaciones ner- viosas y en las células efectoras por la acción de la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial y la catecol-
O-metil transferasa.
Neurotransmisores del sistema
nervioso parasimpático
La acetilcolina es el principal neurotransmisor de las sinapsis de todos los ganglios del sistema nervioso simpá- tico y parasimpático, los dos sistemas secretan la acetil- colina a nivel preganglionar. Se sintetiza en la terminal axonal y se deposita en vesículas sinápticas.
Su síntesis se realiza en la terminación axonal por la unión del grupo acetilo o acetato de la acetilcoenzima A con la colina, los cuales se unen mediante la acción de la acetilcolina transferasa; esta reacción tiene lugar en su mayor parte en las terminales nerviosas. La acetilcolina se almacena en las vesículas, en las terminaciones nervio- sas y se libera por medio de un proceso de exocitosis dependiente de calcio. Su liberación puede ser bloquea- da por la toxina botulínica. Después de su liberación la acetilcolina se hidroliza rápido a colina y acetato por la acción de la acetilcolinesterasa tisular y también por la butirilcolinesterasa, llamada seudocolinesterasa.
Receptores adrenérgicos
Los receptores adrenérgicos se clasifi can en dos tipos, α y β, además en subtipos.
Receptores adrenérgicos α
Los receptores adrenérgicos α se clasifi can en dos subti- pos principales α1 y α2. Los receptores α1 se localizan en
las células efectoras postsinápticas, principalmente en las
42 SECCIÓN II Farmacología del sistema nervioso autónomo y central
teres vesicales, gastrointestinal y glándulas salivales y sudoríparas. Su acción en el músculo liso es de constric-
ción, excepto a nivel gastrointestinal produce relajación; también su activación produce midriasis.
Los receptores α2 se localizan principalmente en el
SNC (cerebral y medular), en las terminaciones ner- viosas adrenérgicas presinápticas, en las plaquetas y
en las células beta del páncreas. Su estimulación provo- ca una inhibición de la liberación de noradrenalina y una disminución del fl ujo simpático con un aumento del parasimpático. La consecuencia es bradicardia, vasodila- tación, hipotensión, efecto inotrópico negativo.
Receptores adrenérgicos β
Los receptores adrenérgicos β se dividen en tres subtipos principales β1, β2 y β3.
Receptores adrenérgicos β1
Los receptores β1 son postsinápticos y se encuentran en
el miocardio, sistema de conducción, aparato yuxta-
glomerular y adipocitos. Su estimulación provoca efec-
to cronotrópico e inotrópico positivo, aumento de la velocidad de conducción, la secreción de renina en los riñones y la lipólisis en las células adiposas.
Receptores adrenérgicos β2
Los receptores β2 son presinápticos y postsinápticos. Los presinápticos tienen un efecto opuesto a la estimulación de los receptores α2, aumentan la liberación de noradre- nalina endógena en la sinapsis.
Los postsinápticos se hallan en el músculo liso de
los vasos sanguíneos, piel, bronquios, útero, tracto gastrointestinal, vejiga y páncreas. La estimulación de
estos receptores provoca relajación del músculo liso, vasodilatación, broncodilatación y relajación uterina. Receptores adrenérgicos β3
Los receptores adrenérgicos β3 se localizan en el tejido
adiposo, su activación produce aumento en la lipólisis.
Fármacos simpaticomiméticos
Los fármacos simpaticomiméticos se clasifi can en fárma-
cos de acción directa o indirecta para activar a los recep-
tores adrenérgicos presinápticos y postsinápticos. Los fármacos simpaticomiméticos de acción directa (adrena-
lina, noradrenalina y dopamina) se combinan de mane-
ra directa con los receptores adrenérgicos y ocasionan su activación. En cambio los fármacos simpaticomiméticos
de acción indirecta pueden actuar en las terminaciones nerviosas para aumentar la liberación de las catecolaminas almacenadas (anfetaminas), o pueden actuar en la mem- brana presináptica, para bloquear la recaptación de las catecolaminas previamente liberadas por las terminacio- nes nerviosas (antidepresivos tricíclicos).
Efectos farmacológicos
Aparato cardiovascular
Los agonistas de los receptores β1 aumentan la frecuen- cia cardiaca, la fuerza de contracción miocárdica e incre- mentan la velocidad de conducción a través del nodo AV (auriculoventricular). Aumentan la lipólisis en los adipo- sitos y la secreción de renina en los riñones.
Los agonistas β2 producen relajación del músculo liso vascular que puede causar un aumento del refl ejo de la frecuencia cardiaca.
Los agonistas de los receptores α1 producen con- tracción del músculo liso vascular y provocan aumento de la resistencia periférica y del retorno venoso.
Los agonistas de los receptores α2 disminuyen la tensión arterial por una acción presináptica en las neuro- nas del SNC, inhibiendo el sistema simpático.
Aparato respiratorio
Los agonistas de los receptores β2 producen relajación del músculo liso bronquial y disminución de la resisten- cia de las vías respiratorias.
Ojo
Los agonistas de los receptores α1 contraen el músculo radial del iris y dilatan la pupila (midriasis). Estos fárma- cos aumentan la salida de humor acuoso desde el ojo. Tracto gastrointestinal
Los agonistas de los receptores α1 y de los receptores β1 relajan el músculo liso gastrointestinal. Los agonistas de
los receptores α1 producen contracción de los esfínteres gastrointestinales.
Efectos metabólicos y endocrinos
Los agonistas de los receptores β2 aumentan la glucoge- nólisis en el músculo esquelético y en el hígado, aumen- tan la lipólisis en los adipocitos. También aumentan la secreción de insulina; en cambio los agonistas de los receptores α2 la disminuyen.
Capítulo 6 Farmacología del sistema nervioso autónomo 43
Tracto genitourinario
Los agonistas de los receptores α1 aumentan el tono del esfínter en la vejiga y en la próstata, los agonistas de
los receptores β2 producen relajación del músculo liso uterino y de la pared vesical.
Usos terapéuticos
Considere la siguiente descripción sobre los fármacos simpaticomiméticos más utilizados en la clínica.
Adrenalina (epinefrina)
La adrenalina (es un agonista de los receptores α1, α2, β1, β2 y β3). Aumenta la tensión sistólica por los efectos cronotrópico e inotrópico positivos e incrementa el fl ujo sanguíneo coronario. Relaja el músculo liso bronquial; aumenta el drenaje del humor acuoso y ocasiona dismi- nución de la presión en el glaucoma de ángulo abierto. Dilata la pupila por la contracción del músculo radial del ojo.
La adrenalina es el medicamento de elección para el tratamiento de angioedema relacionado con choque
anafi láctico. Se utiliza en el tratamiento urgente de paro cardiaco, ya que aumenta el automatismo y la frecuencia
ventricular. También es empleada en combinación con
anestésicos locales durante el bloqueo para disminuir el
fl ujo sanguíneo por lo que prolonga la acción anestésica local.
Noradrenalina (norepinefrina)
Tiene efecto sobre los receptores α1, α2,β1 y muestra una actividad escasa en los receptores β2. Aumenta la resistencia periférica y la tensión arterial. Se utiliza en caso de hipotensión arterial aguda cuando no existe una perfusión cardiaca adecuada.
Dopamina
La dopamina activa los receptores adrenérgicos β1 y aumenta la frecuencia y la contracción cardiaca. También activa los receptores de dopamina D1 postsinápticos en los vasos renales, coronarios y esplácnicos, ocasionando vasodilatación renal, cerebral y mesentérica.
A dosis alta, la dopamina activa los receptores α1 y produce aumento de las resistencias vasculares sistémi- cas, aumento en la presión arterial y vasoconstricción renal.
La dopamina se utiliza para el tratamiento de hipo-
tensión arterial, insufi ciencia cardiaca y choque car- diogénico (véase el capítulo 13).
Dobutamina
La dobutamina es una amina simpaticomimética sintéti- ca, estimula los receptores α y β con efecto relativamente selectivo sobre los receptores β1. Produce aumento en la frecuencia cardiaca, fuerza de contracción y, por tanto, aumenta el gasto cardiaco. Se utiliza en pacientes con
insufi ciencia cardiaca, bradicardia y bloqueo cardiaco
(véase el capítulo 13).
Agonistas selectivos de los
receptores adrenérgicos β
2Los agonistas más selectivos de los receptores adrenérgi- cos β2 incluyen los siguientes: salbutamol, salmeterol,
formoterol, terbutalina y oxiprenalina.
Dichos fármacos relajan el músculo liso bronquial con menos efectos cardiacos. La selectividad de éstos sobre los receptores β2 no es absoluta, ya que se pierde a concentraciones altas. Su uso está reservado para los tra- tamientos del asma y del broncospasmo agudo (véase el capítulo 30).
Agonistas selectivos de los
receptores adrenérgicos α
1La activación de los receptores α1 en el músculo liso vascular produce contracción. En la actualidad se utili- zan muy poco en la clínica los agonistas selectivos de los receptores α1. El medicamento más utilizado es la feni-
lefrina.
La selectividad de la fenilefrina sobre los receptores α1 no es absoluta debido a que en concentraciones eleva- das activa a los receptores β. Se utiliza como desconges-
tionante nasal y para producir midriasis.
Agonistas selectivos de los
receptores adrenérgicos α
2Estos fármacos estimulan de forma directa o indirecta a los receptores α2 presinápticos en el centro vasomotor en el bulbo, y esto produce reducción de la actividad simpá- tica periférica y disminución de la resistencia vascular sistémica. Los medicamentos más importantes dentro del grupo son metildopa y clonidina. Se utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial (véase el capítu- lo 11).
44 SECCIÓN II Farmacología del sistema nervioso autónomo y central
Antagonistas de los receptores
adrenérgicos
Estos fármacos interactúan con los receptores adrenérgi- cos α y β para evitar o invertir la acción de la adrenalina y la noradrenalina de liberación endógena, o de los fármacos simpaticomiméticos administrados de forma endógena.
Antagonistas selectivos
de los receptores
adrenérgicos α
1Los antagonistas selectivos de los receptores α1 más emplea- dos, en la clínica incluyen prazosina y tamsulosina.
Prazosina
La prazosina es el prototipo de los antagonistas selecti- vos de los receptores α1. Produce vasodilatación arterial y venosa por lo que disminuye las resistencias periféricas y la presión arterial. Se utiliza en el tratamiento de la
hipertensión arterial (véase el capítulo 11).
Tiene una vida media de 5 a 10 horas. Se metaboliza en el hígado y se elimina por lo regular en la orina con alre- dedor de 9% de la dosis en forma inalterada.
Indicación, dosis y presentación
Se utiliza con efi cacia en el tratamiento de la hiperpla-
sia prostática benigna. La dosis usual es de 0.4 mg una
vez al día. El medicamento se presenta en cápsulas de 0.4 mg. Otras presentaciones son tabletas de liberación pro- longada.
Reacciones adversas
Los efectos colaterales más frecuentes informados por el uso del medicamento son eyaculación anormal, estreñi- miento o diarrea, náuseas y vómitos.
Contraindicaciones
El fármaco está contraindicado en caso de hipersensibili- dad.
Antagonistas α
1y betabloqueadores
Son fármacos que producen un efecto antagonista selec- tivo sobre los receptores α1 y no selectivos sobre los receptores β adrenérgicos. Los medicamentos que perte- necen a este grupo son labetalol, carvedilol y prizidiol.
Labetalol
El labetalol es el prototipo del grupo. Disminuye la pre- sión arterial por reducción de la resistencia vascular sisté- mica y decrece la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arte-
rial esencial y en ocasiones para invertir las crisis hiper- tensivas relacionadas con feocromocitoma (véase el
capítulo 11).
Antagonistas de los receptores
β adrenérgicos
Los antagonistas de los receptores β adrenérgicos actúan inhibiendo la respuesta al estímulo adrenérgico mediante la ocupación de los receptores β adrenérgicos localizados en el miocardio y a nivel vascular. Estos medicamentos producen los siguientes efectos:
• Disminuyen la frecuencia cardiaca, la fuerza de con- tracción y el gasto cardiaco y, por tanto, disminuyen la tensión arterial.
Nota:
Para cada fármaco se ofrecen sus presentaciones más comunes y utilizadas. El lector encontrará un análisis más detallado de las otras formas de presentación y sus respectivas dosifi caciones en el OLC (On-Line Learning
Center): www.mhhe.com/med/aristil_mfbc6e
Tamsulosina
La tamsulosina es uno de los medicamentos más utiliza- dos en el tratamiento de la hiperplasia prostática
benigna y con poco o nulo efecto sobre la hipertensión
arterial.
Farmacodinamia
Es un antagonista selectivo y competitivo de los recep-
tores α1 en la próstata. Aumenta el fl ujo urinario máxi-
mo mediante la relajación del músculo liso de la próstata y la uretra, aliviando la obstrucción.
Farmacocinética
La tamsulosina es administrada por vía oral, se absorbe con rapidez en el intestino y su biodisponibilidad es casi completa. La absorción es más lenta si se ha tomado una comida antes de la administración del medicamento.
Capítulo 6 Farmacología del sistema nervioso autónomo 45
• Aumentan la resistencia de las vías respiratorias por el bloqueo de los receptores β2.
• Disminuyen la producción del humor acuoso, lo que ocasiona una disminución de la presión intra- ocular.
• Reducen la liberación de renina.
• Inhiben la lipólisis por su efecto sobre los receptores β3.
• En el hígado inhiben la glucogenólisis por su efecto sobre los receptores β2.
Clasifi cación
Los antagonistas de los receptores β adrenérgicos se cla- sifi can en dos grupos:
No selectivos (propranolol, timolol, nadolol) y selectivos (metoprolol, atenolol y esmolol).
Antagonistas de los receptores β
adrenérgicos no selectivos
Propranolol
El propranolol es el prototipo de los antagonistas de los receptores β adrenérgicos no selectivos. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial, arritmias ventricu- lares y supraventriculares, infarto agudo de miocardio, angina de pecho, hipertiroidismo y migraña (véase el capítulo 11).
Timolol
El timolol es un antagonista no selectivo de los recepto- res β adrenérgicos; es administrado por vía oral y tópica, después de su aplicación tópica se absorbe en cantidad sufi ciente y puede ocasionar aumento en la contracción del músculo liso de las vías respiratorias, disminución en la frecuencia y fuerza de la contracción cardiaca. Se usa en el tratamiento de la hipertensión arterial, profi laxis
de migraña e insufi ciencia cardiaca. La formulación
oftálmica de timolol ocasiona una disminución de la presión intraocular por lo que se utiliza con éxito en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto.
Antagonistas adrenérgicos
selectivos β
1Metoprolol
El metoprolol es el prototipo de los antagonistas adre- nérgicos selectivos β1. Ofrece mayor ventaja que los anta-
gonistas β no selectivos en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en pacientes asmáticos. Se utiliza por lo general en el tratamiento de la hipertensión arterial,
arritmias ventriculares y supraventriculares, angina de pecho, infarto agudo del miocardio e insufi ciencia cardiaca (véase el capítulo 9).
Receptores colinérgicos
Los receptores colinérgicos se dividen en muscarínicos y
nicotínicos, el nombre deriva de la estimulación selecti-
va de estos receptores por la muscarina y por la nicotina. Los receptores muscarínicos son activados por la musca- rina y bloqueados por la atropina. En cambio los recep- tores nicotínicos son activados por dosis muy bajas de nicotina y bloqueados por el curare.
Receptores muscarínicos
Se localizan en las terminales neuroefectoras postsinápti- cas del sistema nervioso parasimpático, su estimulación produce las acciones del sistema nervioso parasimpático. Están ubicados sobre todo en las células auriculares
cardiacas, nodo sinusal, nodo AV, músculo liso, glán- dulas exocrinas y endotelio vascular. La estimulación
de los receptores muscarínicos ocasiona bradicardia, bron- coconstricción, miosis, salivación, hipermotilidad gastro- intestinal y aumento de la secreción gástrica.
Se han encontrado al menos tres subtipos de recep- tores muscarínicos. Los receptores M1 se localizan en las neuronas simpáticas posganglionares y en las del SNC; los receptores M2 se encuentran en el músculo liso y cardiaco y los receptores M3 se localizan en las células glandulares (células parietales gástricas, endotelio vascu- lar y el músculo liso vascular).
La activación de los receptores M2 inhibe la adenil- ciclasa, disminución de AMP cíclico, activación de los canales de potasio e inhibición de los canales de calcio, lo que produce hiperpolarización e inhibición de la excita- bilidad.
Los agonistas colinérgicos actúan en los receptores muscarínicos M3 de las células endoteliales para activar la liberación de óxido nítrico que difunde al músculo liso vascular produciendo relajación.
Receptores nicotínicos
Los receptores nicotínicos se localizan en la unión neu- romuscular esquelética, ganglios autónomos tanto sim- pático como parasimpático, médula suprarrenal y SNC.
46 SECCIÓN II Farmacología del sistema nervioso autónomo y central
Las sustancias que estimulan los receptores nicotínicos excitan las fi bras posganglionares de ambos sistemas sim- pático y parasimpático.
En el músculo esquelético la acetilcolina interactúa con receptores nicotínicos, abriendo el canal y permi- tiendo el paso de los iones, principalmente de sodio. La corriente de sodio provoca la despolarización de la mem- brana y la propagación del potencial de acción, causando la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, lo cual produce contracción del músculo.
Fármacos
parasimpaticomiméticos
Actúan por dos mecanismos diferentes: activan en forma directa los receptores colinérgicos o inhiben la acetilcoli- nesterasa con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena.
Los parasimpaticomiméticos de acción directa, al igual que la acetilcolina, pueden actuar sobre los recepto- res muscarínicos y nicotínicos de manera selectiva o acti- var sólo uno de los dos.
Agonistas de receptores
colinérgicos muscarínicos
de acción directa
Los medicamentos más importantes del grupo incluyen:
acetilcolina y carbacol, mismos que actúan sobre ambos
receptores; muscarina, pilocarpina y betanecol, que actúan sólo en los receptores muscarínicos, así como
nicotina y succinilcolina, que sólo actúan sobre los nico-
tínicos.
El betanecol y el carbacol son ésteres de colina, y en su estructura son similares a la acetilcolina, pero mucho más resistentes a la hidrólisis de la acetilcolinesterasa en