Si la medicina puede reavivar los recuerdos después de una degeneración cerebral, ¿podría ayudar a superar déficits mentales congénitos como los que manifestaba Charlie, el personaje de ficción del relato Flores para Algernon? En un estudio publicado en 2004, Angel Barco, que por aquel entonces trabajaba en la facultad de medicina de la Universidad de Columbia, y sus colegas pusieron a prueba esta hipótesis en ratones que padecían un trastorno gené- tico parecido al síndrome Rubinstein-Taybi, que provoca en el hombre retraso mental y anomalías óseas como deformidades faciales y ensanchamiento de los pulgares.
En el origen del síndrome se encuentra una mutación en el gen para la “proteína que se une a CREB”. Un defecto en una de las dos co- pias del gen que posee una persona hace que
1. DURANTE LA SINTESIS
de proteínas un complejo de proteínas previamente fabrica- das (no se muestran en la figu-
ra) lee un segmento del ADN
y lo utiliza para producir ARN, en un proceso que se conoce como transcripción. Otro grupo de moléculas interviene en la traducción del ARN en una proteína, que está formada por aminoácidos unidos entre sí. Las proteínas celulares partici- pan en el crecimiento celular, en la formación de estructuras celulares o en la transcripción del ADN, amén de cumplir otras funciones.
En ratones
con lesiones
cerebrales,
un fármaco
que desenrolla
al ADN
químicamente
consiguió
restablecer
el temor al
electrochoque
que habían
olvidado.
la proteína deje de funcionar; por lo general, en estos casos, las células producen sólo la mitad de la cantidad normal de proteína. El déficit resultante en la “proteína que se une a CREB” parece bloquear la expresión génica necesaria para que se forme la memoria a largo plazo, además de producir otros efectos. Al igual que lo que observó el grupo de Mayford en sus ra- tones adultos deficientes en HAT, el equipo de Barco confirmó que los ratones que habían na- cido con un gen defectuoso para la “proteína que se une a CREB” (y que manifestaban los rasgos clásicos parecidos a los del síndrome de Rubinstein-Taybi) tienen una endeble memoria a largo plazo.
En sus experimentos, los roedores mutantes tenían problemas para recordar haber recibi- do electrochoque en un escenario particular o tras escuchar un pitido. Cuando se les colocaba en el mismo escenario o escuchaban el pitido relacionado con el electrochoque, se quedaban paralizados de miedo con menos frecuencia que los ratones normales.
Sin embargo, los ratones con escasez de “pro- teína que se une a CREB” no manifestaban tales problemas cognitivos si se les administraba un inhibidor de las HDAC tres horas antes de sus sesiones de entrenamiento con el electrocho- que. De cuya observación se desprendía que el déficit podía revertir mediante una dismi- nución en el grado de empaquetamiento del ADN en torno a la proteína (aun cuando ese desenmascaramiento ocurriese avanzada la edad adulta).
La gavilla de descubrimientos acopiada in- dicaba que la remodelación del grado de enro- llamiento del ADN podría ayudar a mejorar la cognición, incluso en presencia de deficiencias en el desarrollo arraigadas, presumiblemente facilitando la expresión de genes importantes para la memoria. En el síndrome de Rubinstein- Taybi, ese tipo de arreglos puede compensar directamente las bajas tasas de acetilación que resultan de una carencia de la “proteína que se une a CREB”.
Otras moléculas que afectan al grado de empaquetamiento del ADN se encuentran involucradas en la memoria y el aprendizaje. Tomemos por caso la babosa marina del género
Aplysia. Este invertebrado contiene un par de
sustancias denominadas poli-ADP-ribosa (PAR) y PAR-polimerasa (PARP), la enzima que incor- pora PAR a las proteínas que ayudan a empa- quetar el ADN. La enzima facilita la transcrip- ción amontonando moléculas de PAR sobre las
histonas y sobre otras proteínas implicadas en la lectura del molde de ADN.
Para estudiar el papel de la enzima en la me- moria y en el aprendizaje, James H. Schwartz y su grupo, de la Universidad de Columbia, tenta- ron a Aplysia con algas marinas, muy del agra- do de esas criaturas y que los investigadores habían encerrado astutamente en una malla de algodón para impedirles su ingesta. Las ba- bosas aprendieron que las algas no eran comes- tibles y dejaron de ir por ellas, desarrollando la formación de una memoria a largo plazo para la que hacía falta la síntesis de proteínas.
Pero cuando los científicos trataron a algunas de las babosas con un compuesto que inhibía a la enzima PARP poco después de mostrarles las algas encerradas, los moluscos se manifestaron incapaces de recordar que la comida resultaba inaccesible: al día siguiente seguían intentando su ingesta. Por tanto, PARP parece ser una en- zima esencial para la memoria, lo que sugiere que una intensificación química de sus efec- tos podría ser una nueva forma de reforzar la memoria en los seres humanos, que también poseen una versión de esta proteína.
La línea de investigación resumida, junto con los estudios realizados con roedores, po- nen de manifiesto el tremendo potencial de las alteraciones epigenéticas para modelar los recuerdos y, en un futuro, para revertir trastor- nos cognitivos dispares, como la enfermedad de Alzheimer y el retraso mental. Un mejor conocimiento de los sistemas que modifican el empaquetamiento del ADN podrá ayudarnos a que, algún día, relatos de ciencia ficción como
Al final del arco iris y Flores para Algernon se
conviertan en realidad.
Amir Levine es psiquiatra y neurocientífico en la Uni-
versidad de Columbia. Investiga sobre la epigenética de la adicción y de la memoria.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
LONG-TERM MEMORY RE- QUIRES POLYADP-RIBOSYLA- TION. Malka Cohen-Armon y col. en Science, vol. 304, págs. 1820-1822; 18 de junio, 2004.
CHROMATIN ACETYLATION, MEMORY, AND LTP ARE IM- PAIRED IN CBP+/– MICE: A MODEL FOR THE COGNITIVE DEFICIT IN RUBINSTEIN-TAYBI SYNDROME AND ITS AMEL- IORATION. Juan M. Alar- cón y col. en Neuron, vol. 42, págs. 947-959; 24 de junio, 2004.
RECOVERY OF LEARNING AND MEMORY IS ASSOCIATED WITH CHROMATIN REMOD- ELLING. Andre Fischer, Fa- rahnaz Sananbenesi, Xinyu Wang, Matthew Dobbin y Li-Huei Tsai en Nature, vol. 447, págs. 178-182; 10 de mayo, 2007.
2. EN LA BABOSA DE MAR
Aplysia, la enzima PARP permi-
te la formación de recuerdos aflojando la estructura de los cromosomas.
COR
TESIA DE LA UNIVERSIDAD DE COLUMBIA, NUEV