4. THE MAXIMUM S-STABLE CLUSTER PROBLEM
4.2 Local Optimality Conditions
La inhibición del SRAA en el momento inicial de su activación (la hidrolisis del angiotensinógeno por la re- nina) ha constituido un reto farmacológico desde hace más de 20 años, por ser el paso limitante del sistema. Sin embargo, la primera generación de inhibidores orales activos de la renina no se empleó nunca debido a su baja biodisponibilidad y su escasa acción antihipertensora, si- tuación que ha cambiado en los últimos años con la apa- rición de nuevos inhibidores orales como el aliskiren.
El receptor funcional de la renina desempeña un pa- pel fundamental en la producción de angiotensina II y en las respuestas celulares a la renina. Así, la unión de la renina a su receptor desencadena unas señales intracelu- lares mediante la activación rápida de las MAP quinasas ERK (extracellular signal-regulated kinase) 1 y ERK 2, y puede aumentar la concentración del inhibidor del ac- tivador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1, que posee un efecto protrombótico) a través de este mecanismo. Además, la renina unida al receptor posee mayor efica- cia catalítica para la descomposición del angiotensinó- geno que forma la Ang I, lo que facilita la producción de angiotensina II (mediante la quimasa del músculo liso vascular) en la superficie de la célula. Se piensa que este receptor también se encuentra implicado en el de- sarrollo de la lesión vascular y, especialmente, renal. En efecto, se ha descrito recientemente un receptor en el riñón humano que une tanto renina como prorrenina. La prorrenina no es activada a renina en la circulación y tiene poca o ninguna influencia directa. Sin embargo, se considera que la prorrenina puede ser un marcador de complicaciones microvasculares de la diabetes melli- tus, a nivel ocular, renal y de sistema nervioso periféri- co(51-53). Por ello, aunque no está claro si los inhibidores
directos de la renina pueden bloquear la unión de la prorrenina al receptor, esta posibilidad abre interesan- tes perspectivas en el tratamiento de las complicaciones microvasculares de la diabetes, ya que constituirían una diana importante en el tratamiento de las patologías cardiovasculares-renales (Figura 3).
En definitiva, existe una serie de posibles ventajas de la inhibición directa de la renina en comparación con los tratamientos actuales, y que pueden sintetizarse en tres grandes puntos:
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❍ El bloqueo del sistema de la renina en su punto de
activación, que es el paso limitante del sistema, con- seguiría un bloqueo más completo.
❍ La reducción de la ARP optimizaría la supresión del
sistema de la renina, con posibles efectos positivos para la protección del órgano terminal. Merece des- tacarse que la mayoría de los restantes hipotensores aumentan la ARP y que la reducción de la ARP blo- quea la actividad del sistema de la renina sobre los tejidos sin necesidad de penetrar en los mismos.
❍ Los posibles efectos directos de la renina a través del
receptor de la renina/prorrenina podrían ser benefi- ciosos. Así, se ha conjeturado que el inhibidor de la renina aliskiren puede producir una alteración con-
formacional en la molécula de renina que evitaría su unión al receptor y su activación. Pero incluso aun- que esta unión no se viera afectada, la inhibición de la renina unida al receptor será esencial desde el punto de vista clínico, ya que reduciría la patología asociada a la activación del sistema de la renina a nivel local. Esta circunstancia explica las expectativas puestas en estos fármacos, siendo el aliskiren el primer inhibidor oral de la renina comercializado. A continuación des- cribimos sus características principales.
Aliskiren
El aliskiren es el único inhibidor oral de la renina que ha progresado a ensayos clínicos en fase III y, como
Ang I: angiotensina I; Ang II: angiotensina II; ARP: actividad de la renina plasmática; ECA: enzima conversora de la angiotensina; ERK: quinasa extracelular regulada por señales (extracellular signal-regulated kinase). (Adaptado de: D.N. Müller et al., 2006(64)).
FIGURA 3. Papel del receptor de renina/prorrenina en la enfermedad cardiovascular
Ang II Renina Receptor AT1 Angiotensinógeno Ang I Célula diana ECA Ciclo de retroalimentación Receptor de renina/prorrenina Vías no ECA
Acciones del receptor renina/ prorrenina:
❍ Fijación de la renina/prorrenina
❍ Aumento de la actividad
catalítica de la renina
❍ Activa los miocitos lisos
vasculares y las ERK 1/2 Inhibidor directo de la renina
mostraremos a continuación, parece cumplir con varios de los requisitos teóricos considerados importantes en el desarrollo de los nuevos hipotensores. Por ello ha re- cibido la aprobación para su uso como antihipertensor por la FDA estadounidense y por la Unión Europea.
En primer lugar, la vida media plasmática del com- puesto (de 23,7 h, con un rango entre 20 y 45 horas) permite su administración en toma única diaria, hecho que favorece la adherencia y permite cumplir las reco- mendaciones actuales sobre la utilización de fármacos de acción prolongada que, administrados en una poso- logía de una sola dosis diaria, muestren una eficacia de 24 horas(54).
Además, el presenta un perfil circadiano muy favo- rable, y reduce la magnitud del aumento de la PA a pri- meras horas de la mañana en comparación con placebo, uno de los objetivos terapéuticos actualmente buscados en el tratamiento del hipertenso, ya que muchos de los eventos cardiovasculares tienen lugar a esas horas.
Una ventaja reseñable es el efecto sostenido en pa- cientes tratados durante un periodo de hasta un año. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ocho semanas de duración, se realiza- ron mediciones continuas de la PA tras la interrupción del tratamiento y no se demostró rebote de la tensión, con persistencia en cierto grado del efecto de todas las dosis de aliskiren probadas. Esto puede suponer una ventaja clínica relevante considerando las no infrecuen- tes vacaciones terapeúticas, un tipo de falta de adheren- cia al tratamiento que realizan determinados pacientes especialmente durante los fines de semana, viajes o periodos que siguen a la finalización de un envase del fármaco en cuestión(55).
Otras ventaja farmacocinética del aliskiren es su eli- minación por vía biliar sin metabolitos activos, hecho que favorece su uso en pacientes con insuficiencia re- nal, ya que menos de un 1 % del aliskiren es excretado en la orina(36-37). Por otra parte, al no metabolizarse por
el sistema del citocromo p450, no provoca interaccio- nes farmacológicas significativas con fármacos de uso común como digoxina, atenolol, hidroclorotiazida, ra- mipril o valsartán(37).
En cuanto a sus propiedades farmacodinámicas, el aliskiren neutraliza la elevación reactiva de la ARP aso-
ciada a otras clases de antihipertensores, potenciando el efecto hipotensor de fármacos de primera línea co- mo los IECA, ARA II o diuréticos y aumentando los efectos positivos de la protección de órgano terminal. Así, se dispone de diferentes estudios que no sólo mues- tran la eficacia y la seguridad comparables a IECA y a ARA II de aliskiren en la monoterapia de hipertensión leve-moderada, sino también las de su administración combinada con IECA, ARA o diuréticos(56-60). Entre
ellos merece destacarse el llevado a cabo recientemente por Oparil et al.(61), por ser el primer estudio aleatoriza-
do y a gran escala (más de 1.700 pacientes) en el que se demuestra que la combinación a dosis máximas de alis- kiren (300 mg) y valsartán (320 mg) en pacientes hi- pertensos, comparada con cada fármaco por separado, proporciona una reducción significativamente mayor de la hipertensión sin aparición de más efectos secun- darios que en los pacientes tratados con monoterapia.
A modo de resumen, las propiedades farmacodi- námicas más relevantes del aliskiren serían: descenso adicional de la PA al asociarse con otros antihiperten- sores, control constante de la PA durante 24 horas con efecto prolongado tras la retirada del fármaco y dis- minución excepcional de la ARP en monoterapia y en asociación.
Pero, además de estos efectos beneficiosos, en la ac- tualidad disponemos de evidencias preliminares sobre el efecto organoprotector de aliskiren, tanto a nivel cardiaco como renal. Así, en un modelo de rata do- blemente transgénica con capacidad de expresar reni- na humana y angiotensinógeno, que se caracteriza por desarrollar hipertensión grave y muerte debida a fallo multiorgánico, el tratamiento durante nueve semanas con aliskiren o valsartán redujo significativamente el grosor de la pared del ventrículo izquierdo y la hiper- trofia cardiaca. Más aún: ambos agentes disminuyeron la albuminuria y la fibrosis, tanto cardiaca como renal, de manera similar y también redujeron la acumula- ción de macrófagos y linfocitos T en el corazón y los riñones(62-64).
En general, el aliskiren es un fármaco tan bien tole- rado como los ARA II, siendo los principales efectos adversos recogidos en los ensayos clínicos el aumento de la creatinina (menos de un 7 % de los pacientes),
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Aunque todavía no hay datos concluyentes, el uso de aliskiren está contraindicado en embarazadas, y en pacientes con antecedentes de angioedema o estenosis bilateral de arteria renal(36).
Para tratar de responder a estos y otros interrogantes existe un amplio programa de desarrollo de aliskiren denominado Aspire Higher, con varios estudios en mar- cha tanto en la investigación cínica como en la preclíni- ca. En esta última son objetivos de estudio sus efectos en el riñón, en la nefropatía diabética, el corazón y la placa ateroesclerótica, mientras que en la investigación clínica se están llevando a cabo ensayos en diferentes áreas como la obesidad visceral (estudio AVIATOR), la proteinuria en diabéticos (estudio AVOID), la hiper- trofia ventricular izquierda (estudio ALLAY), la insu- ficiencia cardiaca (estudio ALOFT) o en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio (estudio ASPIRE)(36).
Conclusión
A pesar de los grandes progresos conseguidos en las últimas décadas, la enfermedad cardiovascular sigue
siendo un problema de primera magnitud y, por ello, se están investigando varias familias de fármacos que amplíen el arsenal terapéutico disponible. A medida que se va conociendo mejor el sustrato fisiopatológi- co de la hipertensión y la enfermedad cardiovascular, parece más claro el papel fundamental del SRAA y, por tanto, la aparición de los inhibidores orales de la renina constituye una prometedora opción terapéuti- ca en el campo de la hipertensión y de la protección cardiovascular que probablemente no reemplace a los fármacos actuales, sino que será empleada en combi- nación cuando sea necesario ampliar la magnitud del bloqueo del SRAA(66).
El aliskiren es el primer inhibidor oral de la renina comercializado y, además de su alta eficacia en mono- terapia o en combinación para el tratamiento de la hi- pertensión, ofrece varias ventajas, como la escasez de interacciones farmacológicas, su prolongada semivida o su eliminación hepática, por lo que parece una buena opción en los pacientes con enfermedad cardiovascular y disfunción renal concomitante. Por último, dispo- nemos de evidencias preliminares sobre el efecto orga- noprotector del aliskiren, tanto a nivel cardiaco como renal, por lo que el papel de este fármaco va más allá de sus propiedades antihipertensoras y se postula como un nuevo aliado en la lucha contra la enfermedad car- diovascular(67).
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