Definición. Exámenes de imágenes y marcadores tumorales normales después de la orquiectomía.
Recomendación. Existen tres alternativas a considerar: linfadenectomía retroperitoneal, quimioterapia y observación vigilante. Estas conductas dependerán básicamente de dos criterios anatomopatológicos: la invasión vascular y la cantidad de carcinoma embrionario presente en el tumor primario.
Nota. Un grupo de la Universidad de Indiana realizó un estudio retrospectivo sobre la incidencia de ganglios linfáticos comprometidos en función de la presencia o no de invasión vascular y de la cantidad de carcinoma embrionario [J Clin Oncol 18:358, 2000]. Se definió en este estudio el predominio de carcinoma embrionario cuando éste tipo histológico tuviese una cantidad mayor que los otros tipos histológicos aisladamente. En función de estos dos criterios se pueden definir las siguientes conductas.
Ausencia de invasión vascular y no predominio de carcinoma embrionario (probabilidad de ganglios linfáticos positivos: 16%) Recomendación. Observación vigilante.
Seguimiento. Una visita mensual para examen físico, radiografía del tórax y marcadores en el primer año, cada 2 meses en el segundo año y cada 3 meses en el tercer año. En el cuarto y quinto año, el seguimiento puede ser semestral, aunque para ésto no existan reglas establecidas. La TC abdominal total cada 3 meses en el primer año, cada 4 meses en el segundo año y cada 6 meses del tercer al quinto año.
Presencia de invasión vascular o predominio de carcinoma embrionario (probabilidad de ganglios linfáticos positivos: 30%) Recomendación. Linfadenectomía (tipo nerve-sparing) o quimioterapia primaria (dos ciclos de BEP o EP). Se debe considerar la vigilancia apenas en pacientes altamente motivados. Ver Esquemas de quimioterapia , al final de este capítulo.
Nota. Algunos pacientes motivados y obedientes, en esta situación, tal vez puedan ser candidatos a la observación vigilante después de una discusión de los riesgos y beneficios. Se debe hacer esta consideración caso a caso. Ver la discusión a continuación.
Seguimiento. Una visita cada 2 meses para examen físico, radiografía del tórax y marcadores en el primer año, cada 3 meses en el segundo año, cada 4 meses en el tercer año y cada 6 meses en el cuarto y en el quinto año. La TC abdominal total cada 6 meses hasta el quinto año. Si se adopta la observación vigilante, se debe seguir el esquema para ausencia de invasión vascular y no predominio de carcinoma embrionario.
Consejo. El Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) usa EP [N Engl J Med 337:242, 1997].
Presencia de invasión vascular y predominio de carcinoma embrionario (probabilidad de ganglios linfáticos positivos: 62%) Recomendación. Linfadenectomía (tipo nerve-sparing) o quimioterapia primaria (2 ciclos de BEP o EP).
Nota. Varios estudios de la fase II sobre quimioterapia primaria en estas circunstancias demostraron recidiva en menos del 5% y muerte por cáncer en 1% [J Clin Oncol 8:16, 1990; J Clin Oncol 14:1106, 1996]. No existe ningún estudio prospectivo y randomizado de
linfadenectomía versus quimioterapia primaria (BEP x 2 o EP x 2). La capacidad del cirujano de realizar una disección ganglionar del tipo nerve-sparing debe ser seriamente considerada antes de elegir esta estrategia. La recaída después de la linfadenectomía retroperitoneal ocurre predominantemente en el pulmón. Si los marcadores todavía siguen elevados después de la orquiectomía, se debe aguardar para definir si existe disminución compatible con las respectivas vidas medias (beta-HCG, 18 a 24 horas; alfafetoproteína, 5 días).
Seguimiento. Idéntico al recomendado para la presencia de invasión vascular o predominio de carcinoma embrionario.
iniciales son muy elevados, aunque estén disminuyendo adecuadamente, se debe aguardar hasta que se normalicen, una vez que todavía pueden alcanzar la meseta, manteniéndose arriba de lo normal, lo que va a implicar necesariamente en tratamiento quimioterápico. Estos pacientes deberán ser tratados como en el grupo de riesgo bajo con 3 ciclos de BEP (conducta de la Universidad de Indiana) o 4 ciclos de EP (conductas del MSKCC y del HSL).
Estadio patológico I
Definición. Los pacientes en estadio clínico I, en los cuales la linfadenectomía demuestra ausencia de metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales.
Recomendación. Apenas seguimiento.
Nota. En estos casos la linfadenectomía es considerada curativa y no se procede a ningún tratamiento adyuvante, apenas seguimiento por un periodo de 5 años, a semejanza del grupo de pacientes en las dos situaciones anteriores.
Estadio clínico II
Definición. Presencia de imágenes sugestivas de linfadenopatía (LN > 1 cm) retroperitoneal en la TC abdominal.
Estadio clínico II con ganglio linfático retroperitoneal único < 3 cm y asintomático y marcadores normales (15% de los casos) Recomendación. Linfadenectomía retroperitoneal.
Nota. En el Brasil existe una tendencia, entre los urólogos, de enviar al paciente en estadio clínico II con marcadores normales para quimioterapia y realizar linfadenectomía solamente si existe masa residual. En los casos en que el tumor primario tiene alto componente de teratoma maduro y los marcadores están normales después de la orquiectomía, la opción por la linfadenectomía retroperitoneal debe ser seriamente considerada.
Estadio clínico II con ganglios linfáticos retroperitoneales > 3 cm o sintomático o con marcadores elevados y riesgo bajo según IGCCCG (85% de los casos)
Recomendación. Quimioterapia primaria (BEP x 3 o EP x 4).
Nota. Una serie del MSKCC mostró que la elevación de los marcadores, inclusive con enfermedad retroperitoneal de volumen bajo, es un factor predictivo de recidiva sistémica (4 recurrencias entre 5 con marcadores altos versus 7 entre 45 con marcadores normales) [J Clin Oncol 19:2020, 2001]. Si existe enfermedad residual se procede a la linfadenectomía retroperitoneal. Con base en experiencia
retrospectiva, si existen células malignas viables en la masa resecada, es tradicionalmente indicado un tratamiento adicional con 2 ciclos de quimioterapia. Se debe notar que existe apenas un estudio retrospectivo internacional, que determinó tres factores de riesgo para recidiva en ésta situación: resección incompleta, > 10% de células malignas viables en la muestra y riesgo IGCCCG intermedio o alto en la evaluación inicial [J Clin Oncol 19:2647, 2001]. En este estudio, la presencia de dos o más de esos factores aumentó el riesgo de recidiva; en estos casos, parece existir beneficio para 2 ciclos adicionales de quimioterapia (el mismo esquema utilizado anteriormente, excluyendo a la bleomicina). En el grupo de buen pronóstico (ausencia de factores de riesgo), el 100% de los pacientes permanecieron libres de progresión en 5 años, independientemente de recibir o no la quimioterapia después de la resección; en estos casos, tal vez sea posible considerar observación vigilante sin quimioterapia adicional. Es importante recordar, sin embargo, que este análisis todavía necesita de validación prospectiva. Otra consideración que hacemos es la posibilidad de, en los casos más preocupantes (3 criterios POSITIVOS), utilizar 2 ciclos adicionales de quimioterapia de rescate. En estos casos, nuestra opción es empírica y recomendamos el empleo de TIP (ver esquema al final del capítulo).
Consejo. En los pacientes sintomáticos en estadio clínico II, el dolor lumbar se debe frecuentemente a la invasión del músculo psoas. Estadio patológico II
Definición. Los pacientes en estadio clínico I o II en los cuales la linfadenectomía demuestra presencia de metástasis en los ganglios linfáticos retroperitoneales.
Recomendación. Quimioterapia adyuvante (BEP × 2 o EP × 2) u observación vigilante.
Nota. El riesgo de recidiva depende de la cantidad de ganglios linfáticos positivos y del tamaño del mayor ganglio linfático. En pacientes con ganglios linfáticos < 2 cm y con < 5 ganglios linfáticos positivos, el riesgo es del 35%. Estos pacientes pueden ser considerados para observación. Caso contrario, la mayoría de estos pacientes tienen alta posibilidad de presentar recidivas y, por lo tanto, sugerimos la quimioterapia adyuvante [N Engl J M ed 337:242, 1997]. Se debe recordar que en la mayoría de las veces, los pacientes con ganglios linfáticos > 3 cm medidos por TC, ya fueron considerados para la quimioterapia primaria, como en el ítem referido anteriormente. Seguimiento. En los casos de los estadios patológicos I o II sin quimioterapia adyuvante, la recaída ocurre predominantemente en el pulmón. Estos pacientes deben ser seguidos con marcadores tumorales (HCG, alfafetoproteína y LDH), historia y examen físico y radiografía del tórax mensualmente en el primer año, cada 2 meses en el segundo año y cada 6 meses después del segundo año. La TC deberá ser obtenida en los casos en que existe sospecha de recidiva abdominal (elevación de los marcadores o sospecha clínica).
Estadio clínico III
Definición. Presencia de metástasis en ganglios linfáticos no regionales (mediastino, supraclavicular) o viscerales (pulmón, hueso, hígado y cerebro).
Recomendación. En función de la clasificación pronostica del IGCCCG. Pacientes con riesgo bajo: BEP x 3 o EP x 4. Pacientes con riesgo intermedio o alto: BEP x 4. Como en los casos anteriores, después del término de la quimioterapia, si existe masa residual, será indicada la cirugía. Si existe enfermedad residual en actividad, serán recomendados 2 ciclos adicionales de EP (sin la bleomicina) o TIP (recomendamos éste en el servicio, a pesar de la falta de datos), excepto en aquellos pacientes inicialmente de riesgo bajo, con < 10% de células viables en la masa residual y que tuvieron resección completa del tumor.
Nota. Un estudio francés de fase III comparó BEP x 3 con EP x 4 en 270 pacientes con buen índice pronóstico y encontró una mejor supervivencia libre de enfermedad en el grupo que recibió BEP x 3 [Proc ASCO 22:382, 2003, abstr 1536]. Sin embargo, la supervivencia global no fue diferente. Nosotros preferimos, por ahora, aguardar una mayor discusión de este dilema, esperando que el estudio sea publicado en "peer-reviewed journal ", con mayores detalles referentes a la toxicidad hematológica y pulmonar, y todavía consideramos EP x 4 una opción equivalente y razonable, una vez que existe experiencia sólida de su eficiencia por el grupo del M SKCC [Proc ASCO 23:388, 2004, abstr 4533]. La primera evaluación preliminar del estudio multicooperativo americano no consiguió mostrar superioridad de la quimioterapia en altas dosis (con carboplatino y etopósido) con rescate de células madre periféricas después de los 2 ciclos de BEP, en comparación con BEP x 4 en primera línea, en la enfermedad de riesgo alto. Según una comunicación personal del investigador principal, este estudio todavía estará reclutando pacientes para una segunda evaluación definitiva. Por lo tanto, consideramos que todavía no existe evidencia suficiente que justifique la quimioterapia en altas dosis en estos casos. Un estudio reciente del Hospital Royal Marsden evaluó la quimioterapia con un aumento de la intensidad y de la densidad de dosis con el esquema CBOP/BEP y obtuvo la marca de supervivencia en 5 años del 87,6% en un grupo de 54 pacientes con índice pronóstico malo por el IGCCCG. En este estudio llama la atención la supervivencia del 77,1% en 10 pacientes con tumor primario de mediastino [J Clin Oncol 21:871, 2003]. En los pacientes con riesgo intermedio o alto, el tratamiento envuelve necesariamente 4 ciclos de BEP. No existe ventaja en utilizarse el esquema VIP convencional (etopósido, ifosfamida y cisplatino) como primera línea en los pacientes con enfermedad del grupo de mal pronóstico [J Clin Oncol 16:1287, 1998; Cancer 97:1869, 2003]. Sin embargo, un análisis prospectivo reciente de 28 pacientes con tumor primario de mediastino tratados, en primera línea, con 3 a 4 ciclos secuenciales de VIP en altas dosis, mostró el 68% de supervivencia global [Br J Cancer 89:29, 2003]. Este mismo régimen demostró resultados semejantes cuando se evaluó la enfermedad de riesgo alto según el IGCCCG [J Clin Oncol 21:4083, 2003] y está siendo comparado con el esquema clásico de BEP x 4 en un estudio de fase III europeo. En los pacientes con neoplasia primaria de mediastino, el tratamiento con BEP x 4 seguido de resección quirúrgica resulta en cura en aproximadamente 22 al 40% [J Clin Oncol 16:725, 1998]. Estos resultados incluyen la resección de masa residual después de la
quimioterapia [Proc ASCO 19:327a, 2000, abstr 1286]. Debido a la alta tasa de recurrencia, estos pacientes deben ser considerados para quimioterapia en altas dosis o protocolos experimentales. Cuando existe enfermedad residual en el abdomen y en el tórax, el grupo del M SKCC recomienda que la resección debe ser primero en el abdomen y después en el tórax. Si existe necrosis-fibrosis en la evaluación anatomopatológica del abdomen, la posibilidad de existir necrosis-fibrosis en el tórax es del 90% y, por ello, la lesión del tórax podrá ser observada [J Urol 158:474, 1997]. Sin embargo, un estudio francés con 71 pacientes con enfermedad concomitante en el abdomen y tórax mostró que puede existir discordancia en hasta el 20% de los casos, sugiriendo que exista una exploración quirúrgica por encima y por debajo del diafragma. En este estudio, sin embargo, cuando existían nódulos pulmonares bilaterales, la concordancia entre los dos pulmones fue del 95%. Por lo tanto, cuando se explora apenas un lado y se encuentran nódulos necróticos, puede ser recomendada la observación del hemitórax contralateral. De la misma manera, cuando se encuentra un teratoma maduro de un lado, el otro lado deberá ser necesariamente operado [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):383s, 2005, abstr 4524]. Con rarísimas excepciones, la resección de masa residual debe ser realizada solamente si los marcadores están normales. La elevación de los marcadores significa enfermedad persistente. Esta es una situación grave y que demanda utilización de quimioterapia de rescate. Si existe una respuesta favorable con quimioterapia de rescate después de 2 ciclos, estos pacientes pueden continuar con 2 ciclos más de rescate o pueden ser considerados candidatos a quimioterapia en dosis altas y rescate de células madre periféricas, con posibilidad del 25 a 52% de
supervivencia a largo plazo [J Clin Oncol 19:81, 2001; Bone Marrow Transplant 21:569, 1998]. Un estudio publicado anteriormente [J Clin Oncol 19:2647, 2001], y que determinó los factores pronósticos para recidiva en pacientes con enfermedad viable en el producto de la resección quirúrgica postquimioterapia, fue validado en ASCO 2005, sugiriendo que los pacientes con tumor de riesgo bajo que tienen resección completa, y cuya evaluación muestre < 10% de células viables en el producto de la resección, tienen el 92% de posibilidad de permanecer libres de enfermedad en 5 años [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):383s, 2005, abstr 4521]. El uso de carboplatino, en lugar de cisplatino, está contraindicado en los pacientes con tumor germinativo no seminomatoso, pues compromete la sobrevida de los pacientes. Esto vale tanto para BEP [J Clin Oncol 15:1844, 1997] como para EP [J Clin Oncol 11:598, 1993].
Consejo. Debemos siempre preocuparnos con los pacientes que recibieron bleomicina y que después van para una cirugía de resección de masa residual. La recomendación es que se mantenga, hasta donde sea posible, la FiO2 en 21%, y que no se proceda a
hiperhidratación sin necesidad, para disminuir el riesgo de toxicidad pulmonar por la bleomicina [Semin Oncol 6:121, 1979]. Proteger a los pacientes contra el síndrome de lisis tumoral cuando la carga tumoral es muy grande, sobre todo cuando el tumor tiene predominio de carcinoma embrionario o coriocarcinoma. Recomendamos una hidratación agresiva y el uso de alopurinol, 300 mg VO/día, empezando 2 a 3 días antes del inicio de la quimioterapia y siguiendo con 100 mg/día durante las 2 a 3 primeras semanas de tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, debemos informar al paciente de los riesgos de infertilidad y aconsejar el almacenamiento de semen.
Tumor primario de testículo y que entró en remisión con el esquema BEP
Recomendación. 4 ciclos de ifosfamida asociada al cisplatino y paclitaxel (TIP) o vinblastina (VIP), o 2 ciclos de TIP o VIP seguidos de quimioterapia en altas dosis con carboplatino y etopósido con transplante de células madre (ver Esquemas de quimioterapia , al final del capítulo).
Nota. Aunque el esquema TIP [J Clin Oncol 18: 2413, 2000] no fue comparado directamente con el VIP [J Clin Oncol 16:2500, 1998] en el rescate, los resultados preliminares del M SKCC son alentadores en ese grupo de pacientes seleccionados, y recomendamos esta
combinación como primera línea de rescate [J Clin Oncol 23:6549, 2005]. En los pacientes que tuvieron una excelente respuesta después de los 2 primeros ciclos de TIP (o VIP), proponemos 2 ciclos adicionales con la misma quimioterapia. Caso contrario, proseguimos con 2 ciclos de quimioterapia en altas dosis con carboplatino y etopósido y transplante de células madre después de los 2 primeros ciclos de la quimioterapia de rescate. Algunos grupos sugieren la consolidación con dos ciclos de transplante de células madre después de los 2 primeros ciclos de rescate, inclusive en los pacientes que están respondiendo con reducción de marcadores [J Clin Oncol 19:81, 2001]. No está claro cuál es la mejor conducta. Otra opción es la quimioterapia en altas dosis con carboplatino y etopósido x 2, con rescate de células madre en el momento de la recidiva, sin quimioterapia convencional de rescate previa [J Clin Oncol 18:3346, 2000]. La
quimioterapia en altas dosis está indicada en los pacientes que recidivaron después de TIP x 4 o que se mostraron resistentes durante el rescate. Para el transplante, es necesario que los pacientes tengan un catéter de aféresis, para que las células madre puedan ser recolectadas después del segundo ciclo.
Consejo. Planee la colocación del catéter de aféresis en el inicio del rescate para la recolección de las células madre.
Tumor refractario o respuesta incompleta al esquema BEP, o recidiva después del tratamiento del tumor extragonadal Recomendación. No existe un abordaje patrón. Recomendamos un rescate inicial con el esquema TIP x 2 ciclos, seguido de quimioterapia en altas dosis con base en carboplatino y etopósido durante 2 ciclos.
Nota. Ésta es una situación rara y muy grave, en la cual la utilización de la quimioterapia de rescate con base en cisplatino, en dosis convencionales, tiene un índice de supervivencia libre de enfermedad < 10% [Cancer 67:1305, 1991; J Clin Oncol 12:1390, 1994]. Las series modernas que utilizan la quimioterapia en altas dosis con rescate de células madre periféricas relatan una supervivencia libre de enfermedad en 2 años que varía entre 25 y 32% [J Clin Oncol 19:81, 2001; J Clin Oncol 21:4100, 2003]. La utilización de 2 ciclos de quimioterapia en altas dosis, en vez de 1 ciclo, parece tener mejores resultados, pero no existen estudios comparativos en este sentido. La utilización de esta estrategia en los pacientes que recidivan después de un tumor primario de mediastino es muy cuestionable, una vez que en una de las series ninguno de estos individuos consiguió ser curado [J Clin Oncol 21:4100, 2003]. En pacientes con enfermedad absolutamente refractaria al cisplatino, el esquema TIP indujo una respuesta en 22% de los casos, y, a pesar de este grupo tener pronóstico particularmente malo, aun así el tratamiento con quimioterapia en altas dosis consiguió mantener algunos pacientes libres de enfermedad a largo plazo [J Clin Oncol 19:81, 2001]. Como en el tratamiento de la enfermedad inicial, se debe proceder a la resección de masas residuales después de la quimioterapia, sobre todo en los casos en los cuales existió remisión de los marcadores. No hubo beneficio al administrarse quimioterapia adicional en el caso de células tumorales viables restantes en el espécimen operado después de la quimioterapia de rescate. En general, no está indicada la resección quirúrgica cuando existe elevación de marcadores. Sin embargo, existen relatos de cura en 20% de los pacientes operados en esta situación. En el caso de falla de la quimioterapia, los pacientes con masa residual solitaria y minima elevación de la alfafetoproteína parecen ser los mejores candidatos para este tipo de abordaje [J Clin Oncol 11:324, 1993; Urology 43:74, 1994]. En este sentido, es de particular interés la experiencia de la Universidad de Indiana, informada recientemente, en cuanto al valor de la resección de las metástasis intratorácicas como tratamiento de rescate en pacientes con
enfermedad refractaria a la quimioterapia. Entre un total de 134 pacientes (de los cuales el 54% tenían marcadores elevados debido a la cirugía), 55 (41%) estaban vivos y bien con un seguimiento promedio de 49 meses después de la resección quirúrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 130:408, 2005]. Los factores que fueron determinantes de peor supervivencia fueron la edad avanzada, el compromiso pulmonar (versus mediastinal), beta-HCG > 1.000 ng/ml y > 4 metástasis. Los pacientes con enfermedad refractaria primaria no parecen ser buenos candidatos para la cirugía después de la falla con la quimioterapia de rescate [Cancer 70:2354, 1992].
Consejo. La experiencia de la Universidad de Indiana recomienda que se debe tener mucho cuidado con los pacientes cuya beta-HCG pretratamiento es superior a 50.000 mU/ml, pues la mayoría no normaliza el marcador inclusive después de 4 ciclos de BEP. En estos pacientes recomendamos un seguimiento mensual del marcador, sin institución de quimioterapia de rescate, solamente si existe un visible aumento del marcador [J Clin Oncol 16:1294, 1998].
Situaciones especiales
Crecimiento de la masa tumoral con reducción de marcadores
Si los marcadores disminuyeron, pero están existiendo señales de crecimiento tumoral, se trata probablemente de un teratoma maduro presente en las masas residuales. Se debe proceder a la resección después del término de la quimioterapia [Eur J Cancer 36:1389, 2000].
Aparecimiento de nódulos pulmonares en la vigencia de remisión de la enfermedad
Cuando existe aparecimiento tardío de estos nódulos en el contexto de remisión completa de la enfermedad, podrán ser apenas observados. Se debe siempre analizar caso a caso para que posibles infecciones oportunistas no sean ignoradas [J Clin Oncol 10:1375, 1992].
Persistencia de beta-HCG o alfafetoproteína discretamente elevadas después del tratamiento