Terapia
de la depresión
pueden fallar en más de un tercio de los pacientes. Un comprimido que hoy parece funcionar puede dejar de hacerlo mañana. Además, muchos fármacos necesitan varias semanas para que sus efectos comiencen a mani- festarse, tiempo de espera que puede resultar especial- mente peligroso. Según un informe publicado en 2006 en el American Journal of Psychiatry, entre los pacientes de mayor edad (de 66 años en adelante), la administración de ISRS quintuplica el riesgo de suicidio durante el primer mes de tratamiento respecto a los meses subsiguientes.
Los afectados necesitan antidepresivos que operen con mayor celeridad y eficacia. Pero el flujo de desarrollo de nuevos fármacos se está secando. De hecho, en los últimos años, Glaxo-SmithKline y otros gigantes de la industria farmacéutica han anunciado su intención de abandonar el diseño de nuevos fármacos en psiquiatría, ya que re- sulta una empresa demasiado cara, difícil y muy a largo plazo, aducen. Algunos científicos adscritos a laboratorios gubernamentales y universitarios, así como a compañías
farmacéuticas de tamaño mediano, tratan de subsanar esas carencias. Que sus esfuerzos se vean coronados por el éxito es harina de otro costal. Sea como fuere, el de- sarrollo de nuevos fármacos constituye un asunto de máxima urgencia para los pacientes con depresión. A muchos ni la psicoterapia ni los medicamentos les ayudan; se desesperan mientras aguardan que les llegue algo con qué aliviar su dolor psíquico, incluidos los tratamientos experimentales (instalación de electrodos o trepanación).
La celeridad importa
Los investigadores afanados en la búsqueda de antidepre- sivos de acción rápida han estudiado compuestos relám- pago, que levantan el humor con rapidez, con la esperan- za de averiguar por qué operan con mayor presteza que los ISRS, que aumentan los niveles del mensajero seroto- nina. Uno de esos compuestos es la ketamina; se trata de un anestésico, un analgésico y una droga de abuso que popularmente se conoce como Special K. Entre otros
T OM SCHIERLITZ, TR UNK AR CHIVE
efectos, repercute en el estado de consciencia y provoca alucinaciones. Los experimentos con roedores muestran que puede resultar tóxico para las neuronas; ello la des- carta como posible sustancia antidepresiva. Pero ello no obsta para reconocer su extraordinario valor a la hora de depurar las ideas acerca de cómo lograr que los antide- presivos reduzcan los síntomas con mayor rapidez. Tal y como ha demostrado el equipo de Ronald Duman y George Aghajanian, de la Universidad Yale, solo dos horas después de que se inyecte ketamina en ratas de laboratorio, los múridos empiezan a aumentar la síntesis de proteínas requeridas en la formación de nuevas sinap- sis en la corteza prefrontal. (Las sinapsis son los puntos de contacto por donde fluyen las señales entre neuronas.) Se sabe que esa región del cerebro, situada justo detrás de los ojos, opera de un modo anómalo en los individuos depresivos. A las 24 horas de la inyección de ketamina, las ratas comienzan también a desarrollar nuevas espinas sinápticas a lo largo de las dendritas, que son las proyec- ciones de las células nerviosas que reciben señales de otras neuronas. A mayor número de espinas germinadas, ma- yor celeridad de la neurotransmisión. En los experimen- tos de Duman y Aghajanian, cuantas más espinas sinápticas brotan, menos conductas típicas de la depresión presen- ta el animal (como abandonar actividades en las que, en cualquier otra situación, se involucraría).
«A lo largo del último decenio, se han ido cosechando numerosas pruebas que demuestran que, en la depresión, se produce atrofia, no crecimiento, en la corteza prefron- tal y el hipocampo», resume Duman, quien dirige el laboratorio de psiquiatría molecular de la Universidad Yale. «La ketamina revierte con rapidez esa atrofia» y restablece la normalidad. Se investiga ahora el ritmo exacto. En su grupo, examinan el cerebro de las ratas a las pocas horas de la inyección de ketamina para com- probar si se ha producido aumento de espinas sinápticas antes del transcurso de un día. La investigación comple- mentaria sobre otro grupo de ratas deprimidas reveló que la ketamina inducía el crecimiento de espinas sinápticas. Para ello, Duman y su equipo se valieron de la activación de mTOR, una enzima neuronal. Y descubrieron esa conexión al administrar a los múridos un fármaco que bloquea la acción de la enzima. Suministraron ketamina a las ratas que tenían bloqueada mTOR. No pasó nada, lo que significaba que cuando se inhibía la molécula mTOR, la ketamina no ejercía ningún efecto en la proli- feración de las espinas sinápticas ni en la reversión de la
conducta depresiva. En otras palabras, la enzima mTOR necesitaba hallarse activa para que la ketamina indujera el desarrollo de espinas.
Dado que es demasiado arriesgado emplear ketamina como medicación rutinaria, los investigadores buscaron otros activadores de la mTOR. Sabían que la ketamina estimulaba la enzima al impedir que el glutamato (el principal neurotransmisor excitador del cerebro) actua- ra sobre el receptor NMDA (molécula de acoplamiento) en la superficie de las neuronas. Y ensayaron con otro bloqueador del NMDA, que desencadenaba también la activación de la mTOR, impulsaba con rapidez la forma- ción de espinas y producía un efecto antidepresivo en ratas. En esa línea, Duman y su equipo se hallan inmer- sos en el examen de nuevos compuestos que bloquean los receptores de NMDA con una misma finalidad: averiguar si alguno de ellos podría resultar un antidepre- sivo de acción rápida.
Existe otro compuesto que eleva el humor con pron- titud y que, como la ketamina, se expende ya en el mercado, aunque con otro fin. Se trata de la escopola- mina, vendida como parches de piel para tratar el mareo. La escopolamina actúa sobre un circuito cerebral distinto del objeto de la ketamina; impide que el neurotransmi- sor acetilcolina, implicado en la atención y la memoria, se una a moléculas conocidas como receptores musca- rínicos.
Hacia los años setenta, algunos investigadores repa- raron en que la manipulación de la acción cerebral de la acetilcolina podía provocar depresión. Cuando a pacien- tes bipolares, que oscilan entre estados maníacos y de- presivos, se les administraba, durante la fase maníaca, un fármaco que potenciaba la función señalizadora de la acetilcolina, desarrollaban al cabo de una hora síntomas depresivos, tales como tristeza y letargia. Además, cuan- do los sujetos depresivos tomaban un compuesto que
L A A U T O R A
Robin Marantz Henig, colaboradora del New York Times Magazine, es periodista
especializada en ciencia y salud.