Markov Chains, Metropolis-Hastings (MH) Algorithm

Las causas de hipercalcemia son variadas, pero señalar que hay que tener claro que pueden ser mediadas por hormona paratiroidea o parathormona (PTH), neoplasias, vitamina D o aumento de recambio óseo entre otras causas.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Solicitaría analítica completa, hormonas, proteinograma, orina de 24 horas, marcadores tumo- rales, radiografía, ecografía y a la vista de los resultados seguir con el estudio.

Ecografía de cuello (tiroides, parótidas, submaxilares): en el polo inferior del lóbulo tiroideo izquierdo presenta un nódulo hipoecoico con pequeñas áreas más hipoecoicas en su interior de borde bien definido de aproximadamente 23x14 mm compatible con adenoma paratiroides. La glándula tiroides presenta un tamaño y ecoestructura normal observando en el lóbulo tiroideo derecho en su zona medial dos pequeñas imágenes nodulares anecogénicas de aproximada- mente 5 y 2 mm compatibles con pequeños quistes.

TC de cuello-tórax-abdomen-pelvis con contraste: en el cuello no se observan adenopatías cer- vicales; luz de nasofaringe, orofaringe y laringe sin masas ocupantes de espacio; glándula tiroi- des y salivares sin alteraciones. En el tórax: no se observan nódulos ni opacidades en el parénquima pulmonar; sin signos de patología pleural; no se identifican adenopatías axilares, mediastínicas ni hiliares; sin alteración en el marco óseo ni en las partes blandas. Abdomen y pel- vis: quiste ovárico derecho de 3 cm, sin septos, polos sólidos ni calcificaciones; hígado normal en tamaño y densidad, no se identifican lesiones focales; vías biliares de calibre normal; páncreas, bazo, suprarrenales, ambos riñones y vejiga sin hallazgos patológicos; no se observan adenopatí- as mesentéricas ni retroperitoneales. Resto del estudio sin otros hallazgos significativos. Gammagrafía paratiroides: estudio sugestivo de adenoma de paratiroides pendiente de resul- tado definitivo.

2.4 Informe de laboratorio

Glucosa: 106 mg/dL [70-110]. Urea: 23 mg/dL [10-50]. Urato: 6.99 mg/dL [2.4-5.7]. Creatinina: 1.11 mg/dL [0.4-0.95]. Sodio: 142 mEq/L [135-145]. Potasio: 4.04 mEq/L [3.5-5.3]. Cloruro: 109 mEq/L [98-107]. Proteínas totales: 7.50 g/dL [6.4-8.3]. Creatinkinasa: 70 U/L [10-170].

Fosfatos: 2.08 mg/dL [2.7-4.5]. Calcio: 16.34 mg/dL [8.2-10.5]. Bilirrubina total: 0.44 mg/dL [0- 1.2]. AST: 29 U/L [0-33]. ALT: 51 U/L [0-32]. GGT: 42 U/L [5-36]. Fosfatasas alcalinas: 181 U/L [35-104]. Amilasa: 63 U/L [28-100]. Hierro: 90 μg/dL [37-145].

Proteinograma: normal.

Orina de 24 horas (h): Diuresis: 4800 mL [500-1800]. Proteína total: 0.24 g/24h [<0.15]. Calcio: 19.2 mg/24h [100-250]. Fósforo: 824 mg/24h [400-1300]. Aclaramiento de Creatinina: 84.8 mL/min [88-128].

Hormonas: Tiroides: TSH: 3.63 UI/mL [0.35-5]. Paratiroides: PTH intacta: 591.90 pg/mL [0-68.2] Marcadores AFP, CEA. CA125 normales.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Hipercalcemia secundaria a hiperparatiroidismo primario (adenoma de paratiroides).

2.6. Evolución

Tras corregir la hipercalcemia, la paciente se encuentra estable, por lo que se decide alta y con- tinuar controles en consultas externas, remitiéndose a la Unidad Metabólica Ósea y endocrino. Finalmente se decide operar a la paciente (paratiroidectomía), de lo que está pendiente.

3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA

Las glándulas paratiroides están situadas en el cuello, por detrás de los lóbulos tiroides. Están formadas por tres tipos de células: principales paratifoideas, productoras de la hormona PTH, oxifílicas y acuosas.

La PTH es sintetizada como parte de una molécula de 115 aminoácidos (preproPTH), a partir de la cual se generan sucesivamente proPTH y finalmente PTH (polipéptido de 84 aminoácidos). La heterogeneidad de la PTH circulante se explica como consecuencia de la secreción por parte de la glándula paratiroides de la forma intacta (PTHi) y de fragmentos inactivos, así como por el metabolismo periférico de la forma intacta, dando como principales fragmentos la PTH- amino-terminal (PTH-N-terminal), PTH-carboxilo-terminal (PTH-C-terminal) y PTH-molécula media. Las únicas activas biológicamente son la PTHi (mayor grado de actividad) y la PTH-N- terminal. La PTH-C-terminal y la PTH-molécula media constituyen el 90% de la PTH circulante y son aclarados por hígado y riñón.

La PTH participa en la homeostasis del calcio y el fósforo y en la fisiología del hueso. Sus fun- ciones fundamentales son:

a) A nivel intestinal: aumenta la absorción de Ca y P indirectamente mediante la conver- sión de la vitamina D en su forma activa.

b) A nivel renal: aumenta la absorción de Ca (túbulo distal y colector y rama ascendente del asa de Henle); inhibe la reabsorción tubular de fosfato (acción fosfatúrica); aumenta la conversión de la vitamina D en su forma activa; inhibe la reabsorción de bicarbonato y potasio en el túbulo contorneado proximal.

c) A nivel óseo: aumenta la movilización de Ca y P mediante el incremento de la actividad de los osteoclastos.

Existen muchos procesos intracelulares y extracelulares que dependen de las concentraciones séricas de Ca iónico, por lo tanto es fundamental una regulación del mismo, que se consigue mediante el sensor-receptor de Ca, que permitirá la secreción de la PTH por las células parati- roides rápidamente. Las concentraciones de calcio y de PTH presentan una relación en forma de curva sigmoidea inversa, de tal modo que ante una disminución del calcio aumentará la PTH (para una concentración de Ca iónico sérico de 4 mg/dL = 1 mol/L, se alcanza el 50% del valor máximo de secreción de PTH).

En el hiperparatiroidismo primario se produce una secreción anormalmente alta de PTH para los niveles de calcio existentes.

Es considerado como uno de los trastornos endocrinológicos más comunes, así como la causa más frecuente de hipercalcemia en la población general (50% de los casos); otras causas serí- an: 25% neoplasias y el 25% restante por múltiples patologías). En los niños, las causas más frecuentes de hipercalcemia son: intoxicación de vitamina D o inmovilizaciones prolongadas. En la actualidad está incluido en el perfil bioquímico de las determinaciones rutinarias la medi- da del calcio sérico. Es por ello por lo que hoy en día es más frecuente observar elevaciones de los niveles del mismo en pacientes asintomáticos.

La edad media de aparición de la enfermedad está en torno a los 55 años y se da más frecuen- temente en mujeres que en hombres (2:1), aunque en edades más tempranas la incidencia en ambos sexos es similar. La incidencia aumenta con la edad, pero el hecho de que el HP se diag- nostique con una edad inferior de 50 años se considera un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad y es un criterio para la indicación de la cirugía.

El 89% de los casos se relacionan con adenoma solitario, un 5% con adenomas dobles, entre un 5 y 6% con hiperplasias, generalmente de células principales de paratiroides, y sobre el 1- 2% con carcinomas.

La sintomatología no siempre está presente. En los países desarrollados, el 80% de los casos son asintomáticos y se presentan con signos subclínicos. Las determinaciones bioquímicas mul- ticanal que se llevan a cabo desde 1970 han facilitado que el diagnóstico del HP pueda hacer- se a partir de una hipercalcemia moderada (muchas veces inferior a 1 mg/dL por encima del rango de normalidad: 8.2-10.5 mg/dL) y relativamente asintomática.

Los signos y síntomas pueden deberse al exceso de PTH y/o a la hipercalcemia (tabla 1).

Signos y síntomas debidos al exceso de PTH Manifestaciones debidas a la hipercalcemia

Signos y síntomas de hipercalcemia Nefrolitiasis

Hipofosforemia Disfunción del sistema nervioso central Enfermedad ósea Debilidad muscular

Disminución del filtrado glomerular Estreñimiento

Nefrolitiasis Aumento de secreción de gastrina Aumento de producción de calcitriol Pancreatitis

Acidosis tubular renal proximal Insuficiencia renal aguda y crónica Hipomagnesemia Diabetes insípida nefrogénica Hiperuricemia y gota Acidosis renal tubular distal Anemia Acortamiento del intervalo QT

Queratopatía en banda

Además, podemos encontrarnos con manifestaciones nefrourológicas (nefrolitiasis), neurosi- quiátricas y neuromusculares (astenia, debilidad, depresión leve) cardiovasculares (la prevalen- cia de hipertensión arterial es mayor en HP que en la población general, aunque no se ha establecido relación causa-efecto entre ambos, 3) y otras manifestaciones posibles son: diabe- tes mellitus, obesidad, hiperuricemia, calcificación de cartílagos articulares o pseudogota, etc. En la mayor parte de los pacientes con Hiperparatiroidismo (HP) nos encontraremos con con- centraciones de calcio ≤ 11-11.5 mg/dL y en aquellos que son asintomáticos veremos concen- traciones de 11.1 mg/dL como media, e incluso existen formas normocalcémicas. También podemos encontrar hipercalciuria, hipofosfatemia, hiperfosfaturia, aumento del cloro, hiper o hipomagnesemia. Disminución del bicarbonato, con tendencia a la acidosis metabólica, par- cialmente compensada con la liberación de sustancias alcalinas desde el hueso y por el aumen- to de la reabsorción del bicarbonato inducida por la hipercalcemia. Posibilidad de gammapatía monoclonal. Riesgo de cáncer: contradictorio incluso después de la paratiroidectomía. Disminución de la densidad mineral ósea (DMO), con mayor riesgo de fractura. Es fundamen- tal la medida de la DMO por densitometría ósea de rayos X de doble energía (DEXA), que pon- drá de manifiesto la pérdida de hueso en las formas más avanzadas.

La paratiroidectomía es la única forma de normalizar la calcemia de forma definitiva en el HP, pero pueden existir pacientes que rechacen la cirugía, que ésta esté contraindicada o que fra- case tras varios intentos. En estos casos, las posibilidades del tratamiento médico son: bifos- fonatos, tratamiento sustitutivo estrogénico, raloxifeno, cinacalcet (calcimimético).

La cirugía estaría indicada en los pacientes sintomáticos (tasas de curación superiores al 95%). En pacientes asintomáticos, habría que considerar una serie de criterios para indicar la cirugía: hipercalcemia (más de 1 mg/dl por encima del límite superior de la normalidad), hipercalciuria (más de 400 mg/24 horas), reducción de la densidad ósea (índice T inferior a -2,5 en columna, cadera o radio distal), disminución del aclaramiento de creatinina en más del 30%, edad infe- rior a 50 años y pacientes que no acepten control o seguimiento médico de forma indefinida. Si se presenta sintomatología (el síntoma más importante a tener en cuenta en el HP es la cri- sis hipercalcémica o calciotoxicosis ya que, aunque ésta no es específica del HP sino de la hipercalcemia, puede peligrar la vida del paciente), entonces, el diagnóstico del HP podrá rea- lizarse a partir de la misma, pero hay que saber que el diagnóstico fundamental es de tipo bio- químico, siendo la hipercalcemia asintomática la manifestación clínica que nos encontraremos con mayor frecuencia. Si estamos ante una situación de hipercalcemia, habrá que confirmarla con, al menos, dos determinacione y además comprobar la calcemia corregida por albúmina (mejor que por proteínas) según la fórmula: Calcio corregido = Calcio medido + (0.8 x [4.0 – albúmina medida]). Se hace la determinación del calcio total porque la del calcio iónico no resulta práctica. Para realizar el cribado del diagnóstico diferencial mediremos la PTH sérica (es la idónea para diagnosticar HP), además de fósforo, cloro, índice cloro-fósforo, sodio, potasio, bicarbonato, pH, creatinina, fosfatasa alcalina, 25 hidroxivitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D y calciuria corregida por creatinina en orina de 24 horas.

Se conocen como valores de pánico a aquellos que representan un estado fisiopatológico tan distinto de la normalidad que pueden poner en peligro la vida del paciente, a menos que se haga algo rápidamente para poder adoptar medidas correctivas. El término valores de pánico fue descrito por Lundberg en 1972; también se les ha llamado valores de alerta a la hora de comunicar esos resultados. En todos estos años, diversas sociedades científicas han propuesto diversos valores de consenso sin llegar a un acuerdo. Por eso, las recomendaciones deben ser-

vir como guía a los profesionales del laboratorio. Lo ideal sería elaborar estos valores de páni- co teniendo en cuenta el tipo de paciente que es atendido en cada laboratorio y difundir la relación de los mismos entre los clínicos. El modo de comunicación de la información tampo- co está consensuado, pero es muy importante hacerlo directamente al médico peticionario de la analítica.

En nuestro laboratorio, se establece como valor de pánico del calcio los valores inferiores a 7 mg/dL y los superiores a 13 mg/dL. La comunicación de estos valores se realiza contactando telefónicamente con el médico del paciente.

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CASO 6