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MATERIALS AND METHODS Ethical aspects
La entrada de la glucosa a los diferentes tejidos se produce mediado por proteínas transmembranales de transporte pasivo denominadas GLUT, de las cuales existen varios tipos y presentan especificidad hística. De modo que la entrada de glucosa a los diferentes tejidos no es igual y depende, en gran medida, del transportador GLUT expresado en dichos tejidos. Por ejemplo los GLUT 1 y 3, presentes en el tejido nervioso y las neuronas presentan alta afinidad para la glucosa, por ello ésta ingresa en dicho tejido aún en condiciones de bajas concentracio- nes relativas de glucosa sanguínea; sin embargo los GLUT expresados en el hepatocito (GLUT 2) tienen baja afinidad para este monosacárido y por ello la glucosa solo ingresa a dicho tejido en la condición de hiperglucemia. A su vez los GLUT presentes en el músculo y tejido adiposo dependen de la liberación de la hormona insulina para que se trasladen, desde vesículas membranosas en el interior de las células y se localicen en la membrana plasmática permitien- do entonces el ingreso de la glucosa a dichos tejidos (Fig. 8.5).
Fig. 8.5. Esquema de los transportadores de glucosa en mamíferos;estos transportadores poseen 12 segmentos transmembranales.
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Una vez dentro de las células la primera reacción que experimenta la glucosa es su fosforilación, la cual es catalizada por enzimas quinasas, las que transfieren fosfato desde un ATP a la posición 6 de la glucosa y se forma la glucosa-6-fosfato como se muestra seguidamente.
Estas quinasas se denominan hexoquinasas ya que sus sustratos son hexosas y existen 4 diferentes hexoquinasas localizadas en diferentes tejidos.
La hexoquinasa I, del cerebro tiene alta afinidad para la glucosa (KM baja) en tanto que la hexoquinasa IV, hepática (también denominada glucoquinasa) tiene una mayor especificidad para la glucosa, pero baja afinidad (KM mayor). Esto está relacionado con el destino de la glucosa en ambos tejidos. La hexoquinasa II se localiza en músculo y la III está presente en la mayoría de los tejidos.
La Glucosa-6-fosfato intracelular tiene diferentes destinos en dependencia del tejido y de las condiciones fisiológicas. En la figura 8.6 se pueden observar los diferentes destinos de este metabolito.
Fig. 8.6. Destinos metabólicos de la glucosa-6-fosfato. En la figura se muestran los principales orígenes y destinos metabólicos de dicha gluco- sa. A partir de glucosa, y por la acción catalítica de las hexoquinasas, se ob- tiene la glucosa-6-fosfato, la que tam- bién puede originarse de la degrada- ción del glucógeno; este metabolito puede regenerar glucosa libre en cier- tos tejidos donde existe la enzima glu- cosa-6-fosfatasa. La degradación en la vía glucolítica de la glucosa-6-fosfato rinde como productos finales CO2 más H2O en aerobiosis y ácido láctico en condiciones de anaerobiosis; la glucogénesis, el ciclo de las pentosas y la síntesis de oligo y polisacáridos constituyen alternativas metabólicas de la glucosa-6-fosfato.
Glucogénesis
La glucogénesis (o glucogenogénesis) es el proceso metabólico por el cual se forma el glucógeno; es un polisacárido formado por la unión de glucosas mediante enlace glucosídico de tipo α 1-4 en su porción lineal y de tipo α 1-6 en los puntos de ramificación (Fig. 8.7).
El glucógeno cumple la función de almacenamiento de energía en los animales in- cluyendo el ser humano. La glucogénesis ocurre en la mayoría de los tejidos, pero es especialmente relevante en el hígado y en el músculo. La función del glucógeno hepático es la de proveer glucosa a la sangre en períodos interalimentarios y la del glucógeno muscular es aportar glucosa para la obtención de energía en el propio músculo durante el ejercicio físico.
La síntesis de glucógeno requiere de un precursor activo, en este caso es la UDP-gluco- sa, que se forma a partir de la glucosa-1-fosfato según las reacciones siguientes:
Fig. 8.7. Estructura del glucógeno. a) Estructura general. R es el único residuo de glucosa que tiene el OH anomérico (C1)libre
(en violeta). Los residuos señalados en rojo tienen el OH del C4 libre. Los números se refieren al orden en que las ramificacio- nes se van desarrollando. Los residuos señalados en azul son los puntos de ramificación. b) Amplificación de la estructura en un punto de ramificación.
El paso de la glucosa-6-fosfato a la glucosa-1-fosfato es catalizado por la fosfoglucomutasa; esta reacción es reversible y el sentido dependerá de las concentracio- nes relativas de ambas glucosas fosforiladas.
La glucosa-1-fosfato reacciona con el UTP por la acción de la enzima glucosa-1- fosfato uridil transferasa, dando como productos UDP-glucosa y pirofosfato; la hidrólisis
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ulterior del pirofosfato por una pirofosfatasa que rinde dos fosfatos inorgánicos es una reacción fuertemente exergónica que favorece la síntesis de UDP-glucosa.
El inicio de la síntesis de glucógeno requiere de una proteína glucogenina que acepta varios residuos de glucosa que se unen a un OH de un residuo de tirosina, esta transferencia de residuos de glucosa lo cataliza una enzima glucosil transferasa y el donante de residuos glucosilos es la propia UDP-glucosa (fig. 8.8). Cuando ya existen alrededor de 7 residuos de glucosa unidos a la glucogenina comienza el proceso de alargamiento de la molécula de glucógeno catalizado por la glucógeno sintasa. Es necesario aclarar, que como generalmente ya existe una molécula pre- existente de glucógeno, lo mas frecuente es que no se necesite de la participación de la glucogenina.
La enzima glucógeno sintasa adiciona moléculas de glucosa aportadas por la UDP-glucosa a la cadena preexistente de glucógeno o a los residuos de glucosa unidos a la glucogenina. La adición de glucosa ocurre por el extremo no reductor de la cadena según la siguiente reacción:
Fig. 8.8. Esquema de las reacciones de ini- ciación de la síntesis de glucógeno.
La glucógeno sintasa participa en la síntesis de la cadena lineal del polisacárido, la formación de los puntos de ramificación de esta macromolécula requiere de otra enzi- ma: la enzima ramificante (amilo α1-4, α1-6 transglucosilasa). La enzima ramificante transfiere un segmento de 6 o 7 residuos de glucosa, de una cadena que contiene entre 10 a 12 residuos de glucosa, hacia un grupo hidroxilo de un carbono 6 de algún otro residuo de glucosa de la misma u otra cadena, uniendo dicho segmento por un enlace de tipo α1-6 y por tanto se forma así un nuevo punto de ramificación. Ambas enzimas trabajan de forma concertada. La figura 8.9 muestra un esquema representativo de la acción de ambas enzimas.
Fig. 8.9. Acción concertada de la glucógeno sintasa y la enzima ramificante. La acción concertada de las enzimas glucógeno sintasa, la cual cataliza la formación de los enlaces α 1-4 de la cadena lineal, y de la enzima ramificante que inter- viene en la formación de los enlaces α 1-6 presentes en los puntos de ra- mificación, permite la síntesis de la molécula de glucógeno . La enzima ramificante transfiere un segmento de alrededor de 7 residuos de gluco- sa (en verde en la figura) hacia otro punto de la molécula de glucógeno y los une por enlace α 1-6.
La síntesis de glucógeno es un proceso repetitivo, altamente eficiente que se lleva a cabo simultáneamente en los numerosos extremos no reductores del glucógeno funda- mentalmente en períodos de elevados niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia).
Regulación de la glucogénesis
La principal enzima reguladora es la glucógeno sintasa y su mecanismo funda- mental es de modulación covalente por fosforilación-desfosforilación; la enzima es más activa en su forma no fosforilada. La hormona insulina favorece su desfosforilación ya que activa a la enzima que le retira el grupo fosfato, una proteína fosfatasa. La forma fosforilada inactiva se produce por la acción de varias quinasa fundamental- mente la proteína quinasa A dependiente del AMPc. La enzima fosforilada únicamen- te alcanza alguna actividad si existen en la célula elevadas concentraciones de gluco- sa-6-fosfato, como ocurre después de una ingesta de alimentos ricos en glúcidos (Fi- gura 8.10).
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