VOLUME 2 TRANSACTIONS
3.32.4.1.6 Media encryption option specification
A pesar de que los procesos enzimáticos ocurren en la naturaleza en medios acuosos, el agua ha sido un disolvente a evitar para las reacciones orgánicas comunes. En ocasiones, incluso la presencia de trazas de la misma daña la reacción, complica la formación del producto o reduce la estereoselectividad. Debido a ello, los químicos orgánicos se ven obligados a llevar a cabo manipulaciones anhidras tediosas para alcanzar el éxito.
Sin embargo, los pioneros descubrimientos de Breslow,128 acerca de que el agua aumentaba el rendimiento y la selectividad de la reacción de Diels-Alder, mostraron que en algunos casos las reacciones orgánicas en medios acuosos ofrecían ventajas con respecto a aquéllas llevadas a cabo en disolventes orgánicos.129 El uso de este disolvente, con propiedades físicas y químicas únicas, como su elevada constante dieléctrica y su alta tensión superficial, además de las variadas interacciones que se pueden producir entre el agua y los sustratos (enlaces de hidrógeno, polaridad, acidez, hidrofobia, etc.) hacen del agua un disolvente interesante para su uso industrial o para trabajos de investigación.
Brillantes contribuciones a este área incluyen transposiciones de Claisen,130 reacciones de alilación,131 oxidaciones,132 hidrogenaciones de alquenos133 y
128 (a) Rideout, D. C.; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7816-3927. (b) Breslow, R.; Maitra, U.; Rideout, D. C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1901-1904.
129 Para monografías, ver: (a) Li, C., Chan, T. H. Organic Reactions in Aqueous Media; Wiley: New york, 1997. (b) Organic Synthesis in Water; Grieco, P. A., Ed.; Thomson Science: Glasgow, Scotland, 1998.
130 Gajewski, J. J. en: Organic Synthesis in Water: Grieco, P. A., Ed.; Blackie Academic & Professional: London, 1998.
131 (a) Lu, W.; Chan, T. H. J. Org. Chem. 2001, 66, 3467-3473. (b) Loh, T. –P.; Zhou, J. –R. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 9115-9118.
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reacciones aldólicas,134 por mencionar algunas. Últimamente está creciendo el interés hacia el estudio de organocatalizadores que puedan llevar a cabo la reacción aldólica asimétrica en agua.
La prolina demostró catalizar las reacciones aldólicas con altas enantioselectividades en disolventes orgánicos polares como DMSO o DMF, pero cuando la reacción tenía lugar en presencia de agua o disolución tampón, se obtenían productos racémicos.135
Por su parte, Janda y colaboradores publicaron que la reacción aldólica directa podía ser catalizada por un metabolito de nicotina bajo condiciones tamponadas,136 aunque con excesos enantioméricos moderados.
No ha sido hasta recientemente cuando los grupos de Barbas34a y Hayashi34b,c,137 publicaron independientemente derivados de prolina altamente hidrofóbicos (80 y 81) como eficientes catalizadores que proporcionaban alto enantiocontrol para la reacción aldólica en presencia de agua sin la asistencia de disolventes orgánicos (esquema 4.1).
N H COOH O N H N 80 81 Si ·TFA ArCHO O 80o 81 (10% mol) agua, ta O Ar OH Esquema 4.1
34 (a) Mase, N.; Nakai, Y.; Ohara, N.; Yoda, H.; Takabe, K.; Tanaka, F.; Barbas, C. F. III J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 734-735. (b) Hayashi, Y.; Sumiya, T.; Takahashi, J.; Gotoh, H., Urushima, T., Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 958-961. (c) Hayashi, Y.; Aratake, S.; Okano, T., Takahashi, J.; Sumiya, T., Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5527-5529. 133 Cornils, B., Hermann, W. A. Aqueous Phase Organometallic Catalysis-Concept and Applications: Wiley-VCH: Weinheim, 1998.
134 (a) Kobayashi, S. en: Organic Synthesis in Water: Grieco, P. A., Ed.; Blackie Academic & Professional: London, 1998. (b) Fringuelli, F.; Piermatti, O.; Pizzo, F. en: Organic Synthesis in Water: Grieco, P. A., Ed.; Blackie Academic & Professional: London, 1998.
135 Córdova, A.; Notz, W.; Barbas, C. F., III, Chem. Commun. 2002, 3024-3025. 136 Dickerson, T. J.; Janda, K. D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3220-3221.
137 Aratake, S.; Itoh, T.; Okano, T.; Nagae, N.; Sumija, T.; Shoji, M.; Hayashi, Y. Chem. -Eur. J. 2007, 13, 10246-10256.
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Siguiendo estos trabajos, los medios de reacción basados en agua han sido objeto de controversia.138 Así, el término “en presencia de agua” debería usarse para una reacción que tuviese lugar en una fase orgánica concentrada y agua presente como una segunda fase. Por el contrario, el término “en agua” debería ser usado para las reacciones en las que los sustratos participantes y el catalizador se encontrasen disueltos de forma homogénea en el agua.137,138
Recientemente Singh y colaboradores publicaron dos organocatalizadores derivados de prolina (figura 4.4) capaces de catalizar la reacción aldólica en medios acuosos con altas enantioselectividades y empleando una carga de catalizador de solamente el 0,5% mol.139 Los autores describen que la reacción tiene lugar bajo condiciones bifásicas, mediante la asociación hidrofóbica del catalizador y el sustrato. La agregación de las moléculas orgánicas excluye al agua de la fase orgánica y lleva al equilibrio hacia la formación de la enamina.
N H O HN HO Ph Ph N H O HN Ph HO Ph Ph 82 83
Figura 4.4. Organocatalizadores desarrollados por el grupo de Singh para la reacción aldólica en agua.
Hayashi y colaboradores llevaron a cabo reacciones aldólicas en presencia de agua catalizadas por un organocatalizador combinado prolina- surfactante,34c proponiendo una emulsión fase orgánica-agua como medio de reacción ideal, en el cual las moléculas orgánicas pudiesen asociarse mediante interacciones hidrofóbicas.
En la misma línea, el grupo de Noto sintetizó una serie de catalizadores que dieron excelentes resultados (figura 4.5), siendo 84e fue el que mejores resultados proporcionó. Mostraron así que para alcanzar altas actividades y estereoselectividades es suficiente con tener el sustituyente apropiado en
34c Hayashi, Y.; Aratake, S.; Okano, T.; Takahashi, J.; Sumija, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5527-5529.
137 Aratake, S.; Itoh, T.; Okano, T.; Nagae, N.; Sumija, T.; Shoji, M.; Hayashi, Y. Chem. -Eur. J. 2007, 13, 10246-10256.
138 Brogan, A. P.; Dickerson, T. J.; Janda, K. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 8100-8102. 139 Maya, V.; Raj, M.; Singh, V. K. Org. Lett. 2007, 9, 2593-2595.
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posición 4 de la prolina, sin necesidad de esqueletos quirales adicionales en la molécula.140 N H O OH O R O R= 84a-e a b c d e
Figura 4.5. Catalizadores hidrofóbicos desarrollados por Noto y colaboradores.
Teniendo en cuenta esto último, varios investigadores han empleado soportes altamente hidrofóbicos, como poliestireno, para la inmovilización de la prolina (figura 4.6), presentando, como añadido a su alta eficiencia, la posibilidad de una fácil separación del medio de reacción y varias reutilizaciones sin pérdida de actividad.23a,123,124,141
N H COOH N N N O 23 NH COOH O 76 S
Figura 4.6. Catalizadores obtenidos mediante la inmovilización de prolina sobre soportes hidrofóbicos como catalizadores reciclables para la reacción aldólica en agua.
Recientemente se ha publicado también un sistema catalítico asimétrico en agua mediado por una β-ciclodextrina sulfatada que puede incluir en su cavidad
23a Font, D.; Sayalero, S., Bastero, A.; Jimeno, C.; Pericás, M. A. Org. Lett. 2008, 10, 337-340. 123 Akagawa, K.; Sakamoto, S.; Kudo, K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8185-8187.
124 Gruttadauria, M.; Giacalone, F.; Marculescu, A. M.; Lo Meo, P.; Riela, S., Noto, R. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4688-4698.
140 Giacalone, F.; Gruttadauria, M.; Lo Meo, P.; Riela, S.; Noto, R. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2747-2760.
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una terc-butilfenoxiprolina y un reactivo hidrofóbico asociado. Mediante este sistema se consiguieron excelentes enantioselectividades para la reacción aldólica de ciclohexanona con aldehídos aromáticos.142
4.1.4 Objetivos
Como se puede observar en los apartados previos, la estrategia habitual consiste en que los catalizadores son anclados sobre soportes sólidos
prefabricados. Esta aproximación está muy establecida, pero presenta
limitaciones que vienen dadas por la naturaleza del soporte, la cual va a condicionar en gran parte las características del catalizador final.
Teniendo esto en cuenta, en nuestro grupo de investigación se planteó la posibilidad de explorar una nueva estrategia: en lugar de modificar el soporte polimérico prefabricado introduciendo el resto catalítico derivado de la prolina, nos propusimos un diseño basado en la funcionalización del monómero precursor (esquema 1.9). Me O O n N H O OH m Me O O N H O OH l = espaciador = comonómero = otro catalizador, cocatalizador, etc.
Esquema 1.9. Estrategia para la obtención de polímeros basados en monómeros de prolina modificados.
La idea consistiría en la funcionalización de la prolina empleando el grupo metacrilo como grupo polimerizable y la posterior obtención de polímeros que contuviesen la funcionalidad catalítica de dos maneras diferentes: 1) mediante polimerización del monómero que soporta a la prolina, obteniendo así homopolímeros, los cuales presentarían una carga máxima de catalizador, o 2)
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mediante copolimerización con otros comonómeros. Esta aproximación, como ya se comentó en el Capítulo 1, ofrece la posibilidad de llevar a cabo la polimerización controlando tanto la naturaleza de los comonómeros como la carga de catalizador, pudiéndose preparar así materiales tanto homogéneos como heterogéneos con una gran variabilidad estructural y composicional. Las propiedades químico-físicas del soporte, como la solubilidad, serán principalmente definidas por el componente mayoritario. Además se podrían incluir terceros componentes, como se muestra en el esquema 1.9, que podrían actuar también como catalizadores, abriendo la posibilidad al desarrollo de reacciones secuenciales en un solo paso. Otra de las ventajas de nuestra estrategia es la utilización de monómeros puros para llevar a cabo la polimerización, mientras que en la modificación de un soporte sólido prefabricado suelen quedar impurezas provenientes de reacciones secundarias imposibles de separar del polímero funcionalizado.
Desde el punto de vista de química de polímeros, las unidades repetitivas que contienen la funcionalidad prolina (esquema 1.9) tienen carácter zwitteriónico, puesto que en un cierto intervalo de pH pueden presentarse como iones dipolares con carga formal positiva y negativa sobre los grupos amino y ácido carboxílico, respectivamente, siendo eléctricamente neutros. Este carácter hace a este tipo de polímeros sensibles al pH, presentando un punto isoeléctrico (IEP), que es el pH en el cual no hay carga global neta en la macromolécula y ésta es eléctricamente neutra. En este punto el polímero se encuentra en su conformación más compacta (pudiendo incluso precipitar) debido a las interacciones coulombianas intermoleculares, y, a medida que nos vamos alejando del IEP, mayor es la carga neta (positiva o negativa) y más extendida es la conformación. Este tipo de propiedades pueden ser muy útiles a la hora de la recuperación del catalizador polimérico homogéneo del medio de reacción y el reciclaje del mismo.
Por lo tanto, los objetivos fundamentales de este capítulo serán:
- Preparación de polímeros lineales que actúen como catalizadores homogéneos en agua a partir de monómeros metacrílicos de hidroxiprolina. - Evaluación de los anteriores como catalizadores de la reacción aldólica
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4.2 RESULTADOS Y DISCUSIÓN