Todos los precursores para los ligandos finales fueron obtenidos con el mismo procedimiento. Los precursores se purificaron mediante una columna de vidrio, rellenada con sílica gel 60, gracias al fenómeno de adsorción y desorción, se separan las fracciones de la columna y se aíslan por evaporación del solvente. A modo de ejemplo, se exponen algunos espectros de resonancia magnética nuclear de los núcleos de carbono 13 y de protones (1H). [47].
28 A continuación, se discuten los espectros de 1H y 13C de casos presentados y su análisis correspondiente.
5.2 Discusión espectroscópica de los precursores
Figura 6: Espectro de RMN 1H compuesto 2e.
En el espectro 1H-RMN se puede apreciar una señal en 9,05 ppm, la cual integra para 1H y es un singlete. Ésta corresponde al protón de la posición 2 del grupo imina dentro del heterociclo pirimidina, del anillo central, debido a la anisotropía del anillo y por la presencia de 3 átomos con elevada electronegatividad, se disminuye el apantallamiento sobre ese núcleo y el protón imínico se desplaza hacia campo bajo. En contraste, con el protón sobre
29 la posición 5 de la pirimidina, en donde se observa que prima el efecto mesomérico sobre el inductivo del halógeno y por tal motivo este aparece a campo más alto a 7,76 ppm.
Los protones sostenidos sobre los átomos 3’ y 5’ aparecen en 8.17 ppm debido al efecto electro-atractor del grupo ciano, mientras que los protones en las posiciones 2’ y 6’ aparecen en 7.79 ppm Ambos dobletes integran para 2H, debido al plano de simetría en esta porción de la molécula. La constante de acoplamiento para estas dos señales fue de 3J = 8,5 Hz, lo que nos indica un acoplamiento del tipo vecinal a distancia de 3 enlaces entre los protones pirimidínicos, reflejando la cercanía de los orbitales moleculares de ellos [46].
Figura 7: Espectro de RMN 13C, compuesto 2e.
En la figura 7, se muestran los principales núcleos de carbono El carbono 6, con señal en 163,6 ppm, se encuentra más desapantallado de todos, pues
30 sobre él confluyen los efectos mesoméricos del átomo de nitrógeno adyacente y el inductivo del halógeno o átomo de cloro. Luego en 162,6 ppm, aparece el carbono de la posición 2, debido a los efectos conjuntos del grupo imina y del mismo halógeno quien acapara carga por su elevada electronegatividad. Las señales más evidentes del espectro aparecen en 132.8 ppm y 127,9 ppm, quienes corresponden a dos señales superpuestas de carbonos terciarios, por tal razón la altitud que alcanzan las señales. Ambas corresponden a 3’ y 5’, tanto como al 2’ y 6’, en orden de aparición de izquierda a derecha y debido al efecto electroatactor del grupo ciano, quien es un grupo desactivante fuerte, el cual quita densidad electrónica al anillo.
31 Un subproducto de reacción, obtenido especialmente en este precursor, fue el dímero del ácido 4-ciano(fenil)borónico, derivado biarilado. Obtenido con un rendimiento cercano al 1%, frente al producto mayoritario, en este caso, el 2e cuyo rendimiento fue de un 23,5%.
En cuanto a la obtención del subproducto, 2e sp, en el espectro de 1H RMN, se puede apreciar la clara presencia de dos dobletes, los cuales, integran para 4 H cada uno, en las señales de 7.75 y 7.66 ppm, en ellas están contenidos todos los protones del anillo bencénico y siendo su asignación de 7.75 ppm para los H que se encuentran hacia el centro molecular y de 7.66 ppm para los que se encuentran cercanos al grupo funcional electro-atractor [47]. La ausencia de otra señal, indica que no existen más protones para asignar, por lo tanto, descarta la presencia de la pirimidina.
32 Para el compuesto 2c se aprecia a 8.98 ppm un doblete (J = 0,9 Hz) correspondiente al protón de la posición 2, y a 7,68 ppm otro doblete (J = 1,1 Hz) que corresponde al protón de la posición 5. Cabe destacar que estas constantes de acoplamiento hacen referencia a dos protones que están 5 enlaces de distancia, lo que a menudo no se observa en este tipo de experimentos.
Por otra parte, la señal en 7,99 ppm, integra para 2 H, y corresponde a los protones equivalentes H3’ y H5’, al igual que la señal en 7,46 ppm, asignable a los protones H2’ y H6’.
33 Al igual que para el compuesto 2e, los carbonos más desapantallados son el C6 y el C2 que aparecen a 164,5 ppm y a 162,1 ppm respectivamente. Mientras que a 129,4 ppm aparecen las señales de los C3’ y C5’, a un campo más alto que en el compuesto 2e (Δ = 3,5 ppm), esto se debe a que el átomo de cloro posee un efecto electro-atractor menor que el grupo ciano.
5.3 Síntesis y caracterización de los productos finales
La síntesis total de nuestros posibles antagonistas del receptor histaminérgico 3, conlleva la obtención del precursor y en un segundo paso, una Sustitución Nucleofílica Aromática (SNA) del tipo adición, eliminación. En ésta, se requiere de un nucleófilo que no presente impedimento estérico y de un haluro de arilo sustituido con grupos electro atractores, puesto que ellos estabilizan el intermediario de reacción. El procedimiento fue similar para todos los compuestos finales, según lo expuesto en la parte experimental. A modo de ejemplo, se discuten los resultados obtenidos para compuestos finales interesantes en nuestra discusión [47-48]
34 Figura 11: Espectro de RMN 1H, compuesto 3c.
En cuanto a la asignación, podemos apreciar que los protones de la zona aromática tienen el mismo comportamiento que en el compuesto precursor. Lo que se observa en este espectro es la aparición de todas las señales pertenecientes a los protones alifáticos de la porción de bipiperidina. Debido a que este biciclo puede presentar distintas conformaciones, la asignación de señales se complica e incluso con la ayuda de espectros bidimensionales no fue posible hacer la asignación inequívoca. Lo que sí se puede afirmar es la formación del producto ya que las integrales coinciden con el número de hidrógenos presentes en la molécula, Lo mismo sucede para el espectro de carbono 13.
35 Ahora bien, en el espectro de 13C, podemos confirmar la presencia de los núcleos de carbono del biciclo de bipiperidina, y también podemos notar que 4 de estas señales son de carbonos equivalentes, las que corresponderían a los carbonos: C2’’ junto al C6’’, C3’’ y C5’’, C8’’ y C12’’, C9’’ y C12’’. Las señales que si se pueden asignar con certeza son las correspondientes al C10’’, la que aparece a 24,7 ppm, ya que es el núcleo más apantallado del sistema. También la del C4’’, la que aparece a 62,6 ppm, lo que se debe a la cercanía al átomo de nitrógeno.
36 5.4 Tabla de rendimientos:
A continuación, se presenta una tabla general con los rendimientos de cada precursor y cada producto en particular. En ellas se encuentra descrito el precursor o producto final y el mecanismo de reacción utilizado para su obtención, junto con datos importantes y su rendimiento final.
5.4.1. Reacción 1: Acoplamiento C-C, Suzuki-Miyaura
Tabla 1: Intermediarios obtenidos por la reacción de Suzuki-Miyaura [43]. Compuesto Masa
Molar (g/mol)
Apariencia Sustituyente Rendimiento (%)
2a 190,63 Sólido blanco Fenil 28
2b 208.62 Sólido
amarillo claro
4-flurofenil 26 2c 225.07 Sólido blanco 4-clorofenil 30
2d 269.53 Sólido
amarillo
4-bromofenil 22 2e 215.64 Sólido blanco 4-cianofenil 24
2f 220.66 Sólido verde
claro
4-metoxifenil 31 2g 204.66 Sólido blanco 4-metilfenil 21 2h 208.62 Sólido blanco 2-fluorofenil 22
2i 240.69 Sólido
naranjo
1-naftil 36
2j 240.69 Sólido blanco 2-naftil 15
Según los datos analizados, el rendimiento general de las reacciones SM, de un 22 % fue bajo. Esto puede deberse a que no se sometió a un proceso de optimización de las condiciones antes mencionadas, como la fuente de
37 paladio, la base inorgánica o el tipo de haluro de arilo Se sabe que los haluros de arilo que más dificultades de trabajo presentan son los clorados, sin embargo, se debe escalar hacia condiciones más agresivas (subir la temperatura), cambiar la fuente de paladio, pues se sabe que puede aumentar la cantidad de paladio libre o disminuir la fuente de paladio, pues, se sabe que en exceso (1:2, en vez de 1:1) puede enlentecer la reacción, lo que con llevaría a la obtención de menos producto en el mismo tiempo [43-44].
5.4.2. Reacción: Sustitución Nucleofílica Aromática A-E
Tabla 2: Productos finales obtenidos por la reacción de Sustitución nucleofílica aromática, adición-eliminación [48].
Compuesto Masa Molar (g/mol)
Apariencia Sustituyente Rendimiento (%)
3a 322.46 Sólido blanco fenil 94
3b 340.45 Sólido blanco yeso 4-flurofenil 76 3c 356.90 Sólido blanco claro 4-clorofenil 72 3d 401.35 Aceite amarillo 4-bromofenil 47 3e 347.47 Sólido blanco 4-cianofenil 57
3f 352.48 Sólido café 4-metoxifenil 68
38
3h 340.45 Sólido
amarillo pardo
2-fluorofenil 53
3i 372.52 Sólido café 1-naftil 43
3j 372.52 Sólido gris 2-naftil 43
Acerca de los rendimientos de la SNA, ellos se obtuvieron en un buen rendimiento, de un 70 % y en general, es un rendimiento moderado. Según la literatura, la 4,6-dicloropirimidina, es una amina aromática que posee una mejor reactividad que la 3,5-dicloropiridazina y que es susceptible de ser sustituida [48]. El rendimiento reportado para esta reacción es de un 81%. Por lo tanto, se puede aseverar que fue ligeramente bajo lo reportado, sin embargo, sigue siendo aceptable para esta parte de la ruta sintética. [48-50] El uso de una base mineral no mejora el rendimiento, por lo que nos hace pensar que la base utilizada, descrita en la parte experimental, fue una correcta elección. El uso de un solvente de bajo punto de fusión llevó a reacciones incompletas. Está reportada la formación del derivado etoxilado, por el uso de etanol como solvente. En nuestro trabajo éste no fue observado y es razonable mantener estas condiciones que otorgaron buen rendimiento sin exacerbar los costos asociados. En resumen, nuestra reacción fue bien lograda, obteniéndose un rendimiento ligeramente bajo lo reportado, pero, bastante positivo [48-50].
Por último, en nuestra ruta de síntesis general, por la cual obtuvimos nuestros posibles antagonistas H3R, se logró finalmente la síntesis total de los 10 ligandos buscados. Mediante una ponderación lineal, se calculó el rendimiento total de la ruta de síntesis (22% y el 70%) el cual, da un rendimiento total de un 15,4%. Por tanto, es evidente la necesidad de aumentar la eficiencia del proceso. Parece razonable pensar que aumentar el rendimiento de la primera reacción es menester y es recomendable optimizar este paso para aumentar
39 la eficiencia total del proceso. Sin embargo, la síntesis total de los 10 posibles antagonistas del H3R fue lograda [48-50].
40 VI. Conclusiones
• Se logró sintetizar los intermediarios 2a-j con bajos rendimientos, entre un 15-36%.
• Se logró sintetizar los compuestos finales 3a-j con rendimientos de regulares a buenos, de un 43-94%.
• Se logró caracterizar tanto los intermediarios, como los compuestos finales, confirmándose esto, mediante el uso de métodos espectroscópicos.
• Se logró sintetizar una librería de 10 nuevos derivados de pirimidina 2,4- disustituidos.
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