Uno de los precursores de la genética teórica es el estadístico inglés R. A. Fisher quien, entre muchos otros problemas, se planteó hacer el análisis de la forma en que se dispersa un gen ventajoso dentro de una población que vive en un hábitat unidimensional, suficiente- mente grande. Dejemos la palabra al propio Fisher (1937):
Considérese una población distribuida en un hábitat lineal, como la ribera de un río. Si en cualquier punto del hábitat ocurre una mutación la cual pasa a ser en algún grado, aunque leve, ventajosa para sobrevivir en la tota- lidad de sus efectos, debemos esperar que el gen mutante se incremente a expensas del alelomorfo o alelomorfos que ocupaban previamente el mismo locus. Este proceso primero se completará en la vecindad de ocurrencia de la mutación y, más tarde, como el gen ventajoso se difunde hacia la pobla- ción circundante, en la porción adyacente de su rango. Suponiendo que el rango sea grande comparado con las distancias que separan los sitios de los descendientes de aquéllos de sus padres, ahí estará avanzando, desde el ori- gen, una onda de incremento en la frecuencia génica. Nosotros debemos, primero, basados en los postulados más simples, considerar el movimiento de la onda. Sea p la frecuencia del gen mutante y q aquélla de sus padres ale- lomorfos, los cuales supondremos son los únicos alelomorfos presentes. Sea m la intensidad de la selección en favor del gen mutante, supuesta indepen- diente de p… Entonces p satisface la ecuación:
donde t se mide en generaciones… El uso de la analogía con difusión física será solamente satisfactoria cuando la distancia de dispersión en una sola generación sea pequeña comparada con la longitud de la onda.
A continuación, Fisher (1937) da un razonamiento de plausibili- dad mediante el cual determina la velocidad con la que avanza la onda de concentración del gen ventajoso. Una versión del razona-
∂ ∂ ∂ ∂ p t k p x mpq = + 2 2
miento seguido por el genetista teórico inglés puede verse en Sán- chez G. y Peralta, 1994. Fisher encuentra: “que las soluciones en forma de una onda estacionaria que avanza con velocidad c sólo son posi- bles si ”. Véase la figura 5.
Figura 5. Onda de avance del gen ventajoso de Fisher. Figura tomada de Fisher (1937).
En la misma línea de trabajo de Fisher, Kolmogorov y sus colabora- dores (1937) hicieron una importante contribución. El trabajo de estos autores fue publicado en el mismo año que el de Fisher pero, dado que en el artículo de Kolmogorov et al. se cita un trabajo de Fisher (The Genetical Theory of Natural Selection, Oxford University Press, 1930) es razonable suponer que, al menos en cuestiones de genética, los matemáticos soviéticos conocían los intereses del inglés.
A continuación centraremos nuestra atención en el trabajo de Kolmogorov et al. Para la deducción de la ecuación analizada por estos autores, ellos hacen el siguiente razonamiento:
Consideramos ahora un cierto territorio o región poblada por una especie cualquiera. Supongamos que un cierto gen dominante A está distribuido en un territorio, teniendo concentración constante u (0 ≤ u ≤ 1). Supongamos a continuación que individuos con la característica A (esto es, pertenecien- tes a los genotipos AA y Aa) tienen una ventaja en su lucha por la existen- cia contra individuos que no poseen tal característica (pertenecientes al genotipo aa). Más precisamente, supondremos que la razón de la probabili- dad de sobrevivencia de un individuo con la característica A con respecto a la probabilidad de sobrevivencia de un individuo que no la posee, es igual a 1 + α, donde α es un número positivo pequeño.
c≥ 2 km –14 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 –14 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
A continuación, los autores suponen que: 1. u depende de las coordenadas espaciales x y y,
2. en el intervalo entre nacimiento y reproducción cada individuo puede moverse en una dirección arbitraria (todas las direcciones tie- nen la misma probabilidad) una distancia, con probabilidad f(r)dr, cuyo valor está entre r y r + dr con desplazamiento cuadrático medio el segundo momento
3. u es derivable respecto a x, y y t, adicionalmente, el tercer momento, d3es pequeño en comparación con el segundo,
4. α y ρ son muy pequeños, para desarrollar en serie de Taylor a u hasta los términos de segundo orden y deducir la ecuación:
Aunque estos autores dedujeron una ecuación para un hábitat bidimensional, en realidad analizan el caso unidimensional conside- rando un término cinético que generaliza al término αu(1–u)2de la
ecuación anterior.
Sigamos el texto de nuestros autores:
Examinamos ahora el caso en la que una vasta región ya ha sido ocupada por el gen A con una concentración u cercana a la unidad. Naturalmente una banda de concentración intermedia será hallada a lo largo de la fronte- ra de la región. Suponemos que más allá de esta banda, u es cercana a cero. Ya que hay selección positiva, la región ocupada por A se alargará: en otras palabras, su frontera se moverá hacia regiones todavía no ocupadas por A… Nuestro primer problema es determinar la velocidad de propagación del gen A, esto es, decir la velocidad de movimiento de la frontera (Kolmogorov et al., 1937).
En la figura 6 se ve la onda de avance de la onda mencionada en la cita anterior.
Kolmogorov et al. (1937) no establecen explícitamente las premi- sas en las que basan su ecuación, por lo que conviene enunciarlas:
ρ =
( )
∞∫
r f r dr2 0 1 2 ∂ ∂ ρ ∂ ∂ ∂ ∂ α u t u x u y u u = + +(
)
1 4 1 2 2 2 2 2 2 –1. Población homogénea.
2. Hábitat unidimensional, homogéneo e infinito.
3. Población diploide; con esto lo que queremos decir es que con- sideraremos una población con dos alelos, digamos A y a en un locus. 4. Estado de equilibrio, esto es, consideramos que la población está en equilibrio Hardy-Weinberg.
5. Crecimiento continuo. 6. Tiempo homogéneo.
7. Población panmíctica, es decir, que los apareamientos entre los individuos de la población son al azar.
El significado de las premisas 1, 2, 5 y 6 es el mismo que el dado en la sección anterior, y para los detalles sobre la premisa 4, consúl- tese cualquier libro de genética de poblaciones.
Para la construcción del modelo (del que el analizado por Kolmo- gorov et al. resulta ser un caso particular), sea u: R x R→ [0,1], la pro- babilidad de ocurrencia del gen A en el punto x al tiempo t. Luego, la correspondiente para a es (1 – u). Así, la descendencia de padres que poseen el par de genes A y a puede tener cualquiera de los siguientes tres genotipos: AA, Aa y aa. Por la premisa 7, la probabilidad de ocu- rrencia de cada uno de estos genotipos es u2, 2u(1 – u) y (1 – u)2, respec-
tivamente. Llamando ρ , σ y τ a las adecuaciones de los genotipos AA, Aa y aa, respectivamente, puede probarse (Aronson y Wienberger, 1975) que la probabilidad u satisface la ecuación diferencial parcial (EDP):
τ = t 2 > t 3 τ = t 3 > t 2 τ = t 2 > t 1 τ = t 1 u x 1 τ = t 0
Figura 6. Avance de la onda de concentración del gen ventajoso. Figura tomada de Kolmogorov et al. (1937).
∂ ∂ ∂ ∂ ρ τ ρ σ τ u t u x u u u = +
(
)[
(
)
]
2 2 1– – – 2 – – . (3)Dependiendo de la relación que guarden las adecuaciones, la ecua- ción (3) describe varios casos de interés. En Aronson y Wienberger, 1975, los autores clasifican los casos según lo ilustra el cuadro 2.
Cuadro 2. Diferentes casos de interés genético.
La ecuación analizada por Kolmogorov et al., es la correspondien- te al caso heterocigótico intermedio del cuadro 2, es decir, la EDP:
donde la función f tiene las propiedades cualitativas que se ilustran en ese caso. En lenguaje más reciente resulta que tanto Fisher como Kolmogorov et al. estaban interesados en determinar los valores de la velocidad, c, para los que su EDPadmitía soluciones del tipo onda via- jera,5i.e., las que se escriben como u(x, t) = φ (x – ct), siendo c la velo-
cidad con la que se propaga la onda: lo hace de izquierda a derecha si c > 0 ; mientras que si c < 0, la onda viaja de derecha a izquierda. Nótese la diferencia entre la onda de Fisher (figura 5) y la de Kolmogorov et al. (figura 6); ella proviene de que éstos consideran φ (x + ct) con c > 0 en vez de φ (x – ct) con c > 0, como Fisher.
En la introducción de sus respectivos trabajos, estos autores dan argumentos que fundamentan el porqué φ ha de satisfacer, además, condiciones de frontera que reflejen la característica de ser una onda de avance (invasión). Tomando u(x, t) = φ(x – ct) con c > 0, éstas resultan ser: Caso I II III IV Comparación de las adecuaciones Nombre Gráfica de la parte reactiva en la ecuación (3) Heterocigótico intermedio Heterocigótico inferior Heterocigótico intermedio Heterocigótico superior aa≤Aa≤AA aa<AA Aa<AA Aa<aa AA≤Aa≤aa AA<aa AA<Aa aa<Aa ∂ ∂ ∂ ∂ u t u x f u = +
( )
2 2 ,5Las características de una onda viajera son: se propaga por el espacio a velocidad
constante y lo hace conservando su forma. Para una presentación elemental de estas cuestiones, véase Sánchez Garduño y Esteva Peralta, 1994.
además de la obvia que debe satisfacer la probabilidad u, es decir, 0 ≤φ ( ξ ) ≤ 1, ∀ ξ ∈ (– ∞,+∞). Como mencionamos en la sección 1, sin duda alguna fueron Kolmogorov et al. quienes introdujeron la primera metodología sistemática para el estudio de la existencia y de la convergencia6hacia soluciones del tipo onda viajera.
La parte medular de la metodología de análisis introducida por Kolmogorov et al. consiste en replantear el problema. En efecto, en vez de determinar las condiciones bajo las cuales la ecuación (4) tiene solución del tipo onda viajera u(x, t) = φ (x – ct ) cumpliendo las condiciones de frontera (5), ellos muestran que este problema es equivalente a determinar el conjunto de valores de la velocidad c, para los que un sistema autónomo de EDO’s tiene trayectorias que
conectan a dos puntos de equilibrio.7Para precisar lo anterior, plan-
teamos el siguiente problema:
Problema 1. (P1). Investigar la existencia de soluciones del tipo onda viajera
para la ecuación (4) con condición inicial u(x, 0)= u0(x) tal que 0 ≤ u0(x) ≤
1 para toda x y 0 ≤ φ(ξ) ≤ 1; para toda x, cumpliendo las condiciones de fron- tera (5).
Si suponemos que la ecuación (4) tiene soluciones de la forma u(x, t) = φ (x – ct) y sustituimos φ en (4), se obtiene la EDOde segun-
do orden
Introduciendo ν como ν = φ y considerando las condiciones ini- ciales y de frontera de P1, damos lugar al siguiente problema:
φ
(
±∞)
=1 y φ(
+∞)
=0 (5)6Por convergencia, aquí queremos decir lo siguiente: supóngase que para cier-
to valor c, φ (x – ct) es solución de la EDP. Considérese ahora una distribución inicial u(x, 0) = u0(x) y denotemos con ν(x, t) a la solución de la EDP. Si ocurre que φ(x –
ct) – ν(x, t)→0 cuando t → ∞ , entonces diremos que la solución ν converge a la onda viajera φ.
7A la trayectoria de un sistema de EDO’s que une a pares de puntos de equilibrio,
se le llama trayectoria heteroclínica del sistema.
u x t
(
,)
=φ(
x ct±)
≡φ ξ( )
Problema 2 (P2). Investigar la existencia de soluciones del sistema
Puede probarse (Fife, 1979; Kolmogorov, 1940) que los proble- mas P1 y P2 son equivalentes.
En los siguientes párrafos usaremos la interpretación dinámica que describimos en la sección 2 a fin de obtener información del retrato fase del sistema (6) al variar c. Esto se hará en la región de interés: {(φ,ν)|0 ≤ φ ≤1, – ∞ < ν <+ ∞ }. Si f tiene las propiedades cua- litativas que se ven en la primera figura del cuadro 2, el sistema (6) tiene dos puntos de equilibrio: P0 = (0,0) y P1= (1,0). Mediante la aproximación lineal de (6) alrededor de cada punto, uno obtiene el comportamiento local. Así, se concluye: P1es un punto silla para todo valor de c ; mientras que el comportamiento de las trayectorias de (6) alrededor de P0 depende de los valores que tome c, de la siguiente manera: 1. si c2 ≥ 4’(0), P
0 es un nodo estable y 2. si c
2 < 4φ’(0), P 0
es un foco estable. Dado que el comportamiento local que se predice en el caso 2 contraviene una de las condiciones que ha de cumplir φ, a saber, aquella que se expresa en la desigualdad 0 ≤ φ(ξ) ≤ 1, enton- ces excluiremos de nuestro análisis esos valores de c. Véase la figura 7.
Figura 7. Dinámica local del sistema (6) para valores positivos de c. (a) c2 < 4f’(0) (b) c2 ≥ 4f’(0). φ ν ν ν φ φ ν φ ν φ ξ ξ ’ ’ ’ – – , – , , , – , . = = −
( )
∞( )
=( )
∞ =( )
+∞ =( )
+∞ = ≤( )
≤ ∀ ∈ ∞ +∞(
)
c f con y 1 0 0 0 0 1 (a) P0 v φ P1 (b) v P0 P1 φPara completar el retrato fase de (6) en la región de interés, es decir, tener el comportamiento global, sólo basta “seguir” el comportamiento de aquella trayectoria, T, de (6) que deja el equilibrio P1y entra a la región {(φ,ν)|0 ≤ φ ≤,1 – ∞ < ν <+ ∞ }. Puede probarse (Fife, 1979; Kolmogorov, 1940) que, para cada valor positivo de c cumpliendo c2 ≥ 4f’(0), la tra-
yectoria T “termina” en el punto P0y la forma como lo hace es según lo ilustra la figura 8(a). Justamente, para cada valor de c que satisface la desigualdad anterior, se tiene una trayectoria heteroclínica de (6) que es la consistente con las condiciones impuestas en el P2 y, por tanto, para cada c que cumple la condición anterior, ella define la solución u(x, t) =φ (x – ct) de P1: ésta es la onda de avance del gen ventajoso. Véase la figura 8(b).
Figura 8. Dinámica global del sistema (6) para c2 ≥ 4f’(0), que son los que tienen sentido biológico. (a) Para cada c, como antes, la trayectoria T que deja P1“termina” en P0cuando ξ → ∞. (b) Correspondiente a la trayectoria
T se tiene una onda viajera de tipo frente.
En la segunda parte de su trabajo, por cierto bastante técnica, Kolmogorov et al. estudian el problema de la estabilidad de la onda via- jera. Prueban que para un conjunto relativamente grande de condi- ciones iniciales, la correspondiente solución de (4), tiende a φ (x – ct), cuando t tiende a infinito (véase la nota 6).
Desde la publicación del artículo de Kolmogorov et al., que versa sobre genética teórica, muchos trabajos se han publicado tratando de extender este trabajo pionero. Las extensiones han seguido dos
P0 v φ t 1 (a) (b) ξ P1 φ
vertientes no necesariamente excluyentes: 1) en genética (selección- migración) y, 2) en el análisis de existencia de ondas viajeras de mo- delos surgidos de problemas de biología, fisiología, química, física de medios porosos, etcétera.
Una revisión de los trabajos en la primera línea puede ser hallada en Fife, 1979, mientras que en la segunda, podemos decir que sus autores han extendido los resultados pioneros, propuesto nuevos métodos (tanto analíticos como numéricos), hallado otros tipos de ondas viaje- ras, estimado el valor de c para ciertos tipos de ondas viajeras, etc. A manera de muestra, aquí sólo mencionaremos unos cuantos ejemplos en los que han aparecido las ondas viajeras en ciencias de la vida.
Quizás uno de los mayores éxitos de la modelación matemática en biología es la descripción de impulsos nerviosos viajando a través del axón de las neuronas. La teoría más aceptada para hacer esta descrip- ción es la propuesta por Hodgkin y Huxley a principios de los años 50. Consta de un sistema de cuatro ecuaciones diferenciales no lineales acopladas: una EDPy tres EDO’s. La complejidad a la que conduce su análisis ha hecho que se consideren versiones simplificadas pero que recojan los rasgos esenciales del problema por estudiar. Uno de ellos es el modelo de Fitzugh-Nagumo que reduce a dos las ecuaciones dife- renciales. Una de las variables de interés que aparece en ellos es el potencial de membrana. Precisamente este impulso viaja a través del axón siguiendo el patrón de una onda viajera. El análisis de estos mode- los ha conducido a problemas matemáticos muy importantes.
La onda epizoótica es la forma en que se propaga la rabia entre zorros en Europa. Igualmente, la invasión de una variedad de ardi- llas que fue introducida en Inglaterra a principios del siglo XXy que fue desplazando a la autóctona, siguiendo un patrón espacial de tipo onda viajera. Para éstos y otros procesos en los que aparecen las ondas viajeras, consúltese Murray, 1993.
Otras extensiones del trabajo de Kolmogorov et al. pueden con- sultarse en Sánchez G. y Maini, 1994, y Sánchez G. y Maini, 1997.
UNA FACETA DESCONOCIDA
Antes de concluir esta revisión queremos, de forma muy resumida, comentar otra faceta del trabajo matemático de Kolmogorov en rela- ción con la genética, poco conocida por los biólogos y matemáticos.
Empezaremos por mencionar que el trabajo de Kolmogorov et al. (1937) fue publicado cuando en los círculos científicos relacionados con el uso de la genética en la agricultura, en la antigua Unión Soviética, se daba una fuerte discusión iniciada a principios de los años treinta entre dos corrientes de pensamiento en genética. Una de ellas, la tradicional escuela de genetistas soviéticos y la otra, acaudillada por el académico Lysenko, un protegido de Stalin, quien, usando el poder que esta relación le brindaba y un discurso en apariencia congruente con el socialismo soviético, contribuyó a la destrucción de la otra co- rriente. Esto ocurrió en las resoluciones que tomó la Sesión de la Aca- demia Lenin de Ciencias Agrícolas de la URSS, celebrada del 31 de ju- lio al 7 de agosto de 1948; en ella se discutió sobre La situación de las ciencias biológicas (Academia Lenin de Ciencias Agrícolas de la URSS, 1949; Lecourt, 1974). Según lo expresó Lysenko en el informe que presentó en la sesión inaugural, una de las cuestiones que estaba en el centro de la discusión era la confrontación entre dos ideologías en biología. Una, la de los neodarwinistas (weissmanismo-mendelismo- morganismo, en quienes, según Lysenko, se basaba la tradicional es- cuela de genetistas soviéticos) y los minchuristas-lysenkistas, quienes, en palabras de Lysenko, apoyaban la teoría materialista de la evolu- ción de Darwin. Para éstos, un punto básico era el hecho de que los caracteres individuales adquiridos se heredaban. Kolmogorov también participó de las controversias mencionadas. De hecho, en su trabajo On a new confirmation of Mendel’s laws, probó (Kolmogorov, 1940) que, con- tra lo que sostenían, los argumentos dados por los lysenkistas más bien apoyaban la tesis mendeliana. En su réplica a Kolmogorov, Lysenko escribió:
En su deseo para probar la verdad e invulnerabilidad de las leyes de Mendel, el autor da argumentos matemáticos, fórmulas y aun curvas. No creo que yo sea competente para dar una opinión sobre estas pruebas y argumentos matemáticos. Más aún, como biólogo no estoy interesado en la cuestión de si Mendel era o no un buen matemático… (Lysenko, 1940).
Más adelante Lysenko descalificó el trabajo de Kolmogorov diciendo que sus argumentos no tenían fundamento biológico. Que se sepa, nuestro autor ya no polemizó más… el tiempo dio la razón a los derrotados en la tristemente célebre sesión de la Academia Lenin, y a escasos diez o quince años de ese acontecimiento no había quien se acordara de Lysenko y sus seguidores.
NOTA BIOGRÁFICA
Andrei Nikolaievich Kolmogorov nació en Tambov, Rusia, el 25 de abril de 1903, y murió el 20 de octubre de 1987 en Moscú. Se quedó huérfano de madre siendo muy pequeño, por lo que una tía suya se hizo cargo de él. Por el lado materno, Kolmogorov venía de una fami- lia aristocrática; del lado paterno no se sabe mucho. Uno de los datos que se conoce es que su padre era un agrónomo muy calificado. Su infancia la pasó en familia y, después de la Revolución de Octubre empezó a trabajar, algunas veces como conductor de tren. En el otoño de 1920, ingresó a la Universidad de Moscú, donde se graduó en 1925. En 1931 fue hecho profesor de dicha universidad y, desde 1937, ocupó la cátedra de probabilidad.
Los campos matemáticos cultivados por Kolmogorov fueron varia- dos. Fue el padre de la teoría axiomática de la probabilidad; hizo contribuciones notables a las teorías de sistemas dinámicos, integra- ción, medida, procesos aleatorios, lingüística matemática, mecánica celeste, etc. También se destacó como promotor de la enseñanza de las matemáticas a nivel de secundaria.
Excepto la teoría de números, no hay rama de la matemática que no haya estudiado y, sobre todo, con profundidad notable. Kolmogo- rov no estudiaba éste o aquel detalle de tal o cual ecuación, se plante- aba problemas fundamentales y, aunque en muchos casos sus escritos fuesen cortos, en ellos hacía análisis profundos que marcaron rutas de desarrollo posterior. Ejemplos de esto lo constituyen sus dos trabajos en biología matemática.
Tuvo una producción científica abundante; sus publicaciones llegan a unas 300 entre artículos, libros, monografías, etc. Andrei Nicolaievich Kolmogorov tuvo intereses intelectuales variados. Se sabe que cultivó la historia rusa. Sobre el particular, hizo estudios de manuscritos de los