clínicos, inmunológicos y virológicos. Los resultados son variados y a menudo contradictorios, habiéndose argumentado las diferencias en los estudios en base a los diferentes diseños, la programación infrecuente de extracciones o el carácter retrospectivo de muchos trabajos. Por lo tanto, sus conclusiones aunque importantes, pueden no ser absolutamente precisas para definir la relación de un determinado evento con un EVI. Como ejemplo de esta controversia, mientras que Easterbrook y col. (532) hallaron factores responsables de EVI por encima de 400 copias/mL en en el 75,8% de sus pacientes (por pobre adherencia, interrupción o cambio de TARGA en el 42,66%, infección o vacunación intercurrente en el 26,2% e interacción farmacológica en el 6,8% de los casos), Nettles y col. (370) no hallaron diferencias con ningún tipo de factor, salvo únicamente una relación marginal (p = 0,08) con episodios reportados de no adherencia.
3.6.1. Parámetros demográficos
Aunque Nettles y col. (370) no encontraron diferencias en la detección de EVI en función de sexo, raza o edad, Easterbrook y col. (532) hallaron que las mujeres y los pacientes con menor edad se asociaban a más EVI en el análisis multivariado.
También se ha descrito que los pacientes con más ingresos económicos tienen menos EVI (478;533).
3.6.2. Recuento de linfocitos T CD4+ y diferentes subpoblaciones celulares
Como en otros aspectos existen resultados contradictorios. Diferentes trabajos no encuentran relación en los EVI con el recuento de linfocitos T CD4+ previo al blip o durante el
relacionada con el recuento de linfocitos T CD4+ al inicio del tratamiento, sobre todo cuando el TARGA se inicia durante la primoinfección, sugiriendo factores específicos del huésped como determinantes de la frecuencia (512;534;535). También se ha descrito que mayores niveles de activación (CD4+HLA+DR+) o de diferenciación precoz (CD4+CD45RA-CD28+) son predictivos de mayor riesgo de EVI (536), sugiriendo que estas células tienen mayor potencial para ser infectadas y proliferar y/o menor capacidad citotóxica.
3.6.3. Carga viral
Se ha descrito que el nivel de la CV al inicio del primer TARGA estaría directamente relacionada con la frecuencia de los EVI, sobre todo cuando esa CV es la de equilibrio (set point) pasado el período de máxima efervescencia en la primoinfección (475;512;532;535). De
hecho, esta relación parece más patente en los individuos primoinfectados que en los crónicos (535). También se ha hallado una relación con el tiempo necesario para conseguir la indetectabilidad (475). Estos resultados podrían indicar que existen pacientes que, por factores no determinados, estarían predispuestos a tener mayores niveles de CV y controlar posteriormente peor la viremia durante el TARGA. Sin embargo, no se han constatado estos hallazgos en otros trabajos (370;476). Tampoco Nettles y col. (370) han hallado relación con el número previo de EVI.
Mención especial merecen los estudios en los que se valora la CV de forma ultra- ultrasensible, donde se ha descrito que, bajo TARGA, los pacientes con EVI tendrían de forma basal CV mayores (7,5 vs 3 copias/mL según Martínez y col. (537) o 23 vs 2,5 copias/mL según Havlir y col. (475).
3.6.4. Estadio de la infección por el VIH: primoinfección vs infección crónica
Se han reportado diferencias tanto en la frecuencia como en la magnitud de los EVI entre los pacientes que habían iniciado TARGA durante la infección aguda (menos de 6 meses desde el inicio de los síntomas) y los que lo habían hecho durante la infección crónica (535), es decir, dependiendo de la duración de la infección pre-TARGA. Así, en un estudio el 45% de los
que iniciaban TARGA durante la primoinfección estaban siempre indetectables, mientras que lo hacían sólo el 21% de los crónicos (535). Posteriormente la incidencia de EVI se mantiene similar independientemente del periodo de seguimiento (512;515;535), de forma que diferentes pacientes pueden presentar diferente patrón de EVI, pero un mismo paciente suele presentar el mismo tipo.
Estos hallazgos sugieren dos cosas. Por un lado, que presentar EVI puede ser más una condición del paciente (“blipper”) que un hallazgo, concentrándose los EVI en unos pacientes
mientras que otros se mantienen indetectables siempre. Por otro lado, el momento en el que se inicia el TARGA va a influir en esta condición. Si esto es así y los EVI fuesen perjudiciales, podría ser otro motivo (junto a la limitación de la extensión de la infección, la preservación de las funciones inmunes y la reducción de las cuasiespecies virales al limitar el número de mutaciones) para iniciar antes el TARGA (535). La justificación de tal evento sería que en primer lugar, al tratar antes, el reservorio y la CV residual serían menores (83;535), y además, se preservarían en parte las respuestas inmnunes CD4+ y CD8+ anti-VIH (538).
3.6.5. Tipo de tratamiento antirretroviral
En general todos los trabajos en los que se han valorado los EVI no encuentran relación entre el TARGA durante los EVI y la frecuencia o amplitud de éstos, observándose tanto con inhibidores de la proteasa (IP) como con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleótidos (ITINAN), a pesar de que se tenía la sospecha de que, al tener estos últimos una barrera genética baja, podrían presentar una mayor frecuencia e incidencia de fracasos terapéuticos (370;478;479;533;534;537). Con respecto a este último punto, lo único que se ha objetivado es que los pacientes que reciben ITINAN que tenían un EVI presentaban más opciones de tener un segundo EVI que el grupo de IP (534).
Lo que sí parece asociarse a una mayor incidencia de EVI son los tratamientos poco potentes. Esto es así tanto en el momento del EVI, siendo más frecuentes los EVI con un tratamiento antirretroviral con biterapia en lugar de triple (476), como durante la historia previa.
monoterapia con indinavir, o biterapia con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos/nucleósidos (ITIAN) (475;479;532) también se asocia a tener más EVI. Sin embargo, no se ha hallado que la monoterapia con zidovudina (AZT), mutaciones de resistencias a AZT o diferentes grados de resistencia se asocien a más EVI (370;475).
3.6.6. Adherencia
Presentar una adherencia baja al TARGA se sabe que se asocia con una menor capacidad para suprimir la CV y una peor evolución (504;539;540). Por ello se ha asumido durante mucho tiempo que la mayoría de los EVI eran el resultado de periodos de pobre adherencia a TARGA. Esta observación se ve reforzada por el hecho de que, cuando el clínico observa un EVI, interroga con más intensidad acerca de la adherencia, a lo que el paciente normalmente responde con el olvido de alguna dosis. Inmediatamente se insiste en la adherencia del paciente y en el siguiente control se observa una normalización de la CV (476;515). Esto va a suponer por tanto un sesgo al prejuzgar una CV detectable como “signo” de pobre adherencia, pues es menos probable que se interrogue a conciencia acerca de la adherencia a un paciente con CV indetectable, a pesar de que hay datos que sugieren que la mayoría de pacientes con CV indetectable pierden alguna dosis (504).
Partiendo de la base que, aunque los métodos de notificación de autoadherencia han demostrado asociarse a un buen control de la CV (541;542), en general la medición de la adherencia por cualquier método es imperfecta (543;544), en estudios en los que se ha estudiado con rigor tanto la adherencia como las concentraciones de los fármacos antirretrovirales (370;533;537) no se ha hallado asociación entre éstos y la presencia de EVI, excepto cuando las CV son de gran magnitud (más de 1000 copias) (533).
3.6.7. Otros
Se ha estudiado la relación de los EVI con otras circunstancias. Las vacunaciones y las infecciones intercurrentes, incluyendo las oportunistas, han sido uno de los factores con más frecuencia etiquetados de “presuntos culpables”, hasta el punto que la DHHS recomienda
espaciar una determinación de la CV 2-4 semanas después de alguno de estos hechos. Respecto a la controversia de las vacunaciones y la elevación de la CV, se ha hablado con profundidad en el apartado 2.7. de la Introducción. Por lo que concierne a las infecciones, modelos matemáticos las han relacionado con la incidencia de EVI (545), aunque trabajos recientes con determinaciones de CV cada 2-3 días tras una infección intercurrente leve (faringitis/sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, gota, herpes oral, o trastornos digestivos) no ha encontrado cambios en los EVI (370).
Hay poca evidencia que la variación diurna tenga algún papel significativo en la CV. Se evaluó hace años en dos trabajos sin encontrar diferencias (546;547). Por otro lado, tampoco se ha visto que la incidencia de EVI sea menor con estatinas, fármacos que se habían asociado a un mejor control de la CV (548). Por último, cabe comentar que en un estudio piloto en el que se vacunó a pacientes bajo TARGA con un vacuna plasmídica de VIH, se observó que se lograba un descenso en la frecuencia de EVI (549).