Globalmente, el pronóstico es bueno y la gran mayoría de sobredo- sis por paracetamol no son sintomáticas ni precisan tratamiento. A pesar de todo, hay un grupo de enfermos (<2% según varios autores) que van a desarrollar toxicidad hepática severa (definida por ALT o AST mayo- res de 1000 UI/l) y que precisarán ingreso hospitalario para tratamien- to específico y, en algunos casos, transplante hepático (TH); en la litera- tura, hay varios centenares de casos de éxitus descritos.
La tabla II muestra los principales factores pronósticos.
PREVENCIÓN
La prevención de la intoxicación por paracetamol debe centrarse en los siguientes puntos:
1. Recordar la necesidad de nutrir y hidratar adecuadamente al niño que presenta un proceso febril agudo.
2. Mejorar la educación sanitaria de la población: debe conocerse la toxi- cidad por paracetamol y explicarse adecuadamente la posología del TABLA II. Factores pronósticos en la Intoxicación por paracetamol
De mala evolución De probable evolución hacia el TH
Dosis alta de paracetamol Tiempo de Quick >37 segundos a las 48
Enolismo crónico previo horas de la ingesta
Intervalo largo entre la ingesta y la pH <7,3 a las 24 horas de la ingesta consulta (y por tanto, tratamiento Creatinina >3 mg/dl
tardío); a partir de 24 horas Encefalopatía hepática grados III o IV
Intentos de suicidio Hipofosfatemia
Edad entre 10 y 17 años Hiperbilirrubinemia importante
fármaco, sobretodo en la edad pediátrica, en la que las dosis cam- bian según el peso. Debe insistirse en la necesidad de apartar los medicamentos del alcance de los niños.
3. Endurecer la legislación: mejorar la seguridad de los envases fun- damentalmente con la utilización de tapones de seguridad, limitar en lo posible la concentración y / o la cantidad del fármaco por enva- se, prohibir la venta de fármacos de uso corriente a menores de 16 años.
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Actualmente otros antitérmicos han pasado a ser menos frecuentes como causa de intoxicación, dada la alta prevalencia de intoxicación por paracetamol. En el estudio multicéntrico llevado a cabo por el Grupo de Trabajo de Intoxicaciones de la Sociedad Española de Urgencias de Pedia- tría de la AEP (GTI-SEUP), el 88,5% de las intoxicaciones por antitér- micos fueron por paracetamol.
Entre estos otros antitérmicos destacamos a los salicilatos, hace años líder de intoxicaciones por antitérmicos, y, dentro de los antiinflamato- rios no esteroideos (AINEs), al ibuprofeno, con un consumo en claro aumento.
ABREVIATURAS
• AAS: ácido acetilsalicílico.
• AINEs: antiinflamatorios no esteroideos.
• C max: concentración plasmática máxima de un fármaco alcanzada tras su administración.
• t 1/2 o semivida de eliminación: tiempo transcurrido para que se eli- mine un 50% del fármaco presente inicialmente.
• t max: momento tras la administración de un fármaco en el que se alcanzan niveles plasmáticos máximos.
• Vd: volumen de distribución
INTRODUCCIÓN
La intoxicación por salicilatos es hoy día mucho menos frecuente que con paracetamol, reflejo de las actuales tendencias en la prescripción de fármacos antipiréticos, sobre todo tras haberlos asociado a síndrome
Intoxicaciones por salicilatos
de Reye. Los salicilatos poseen propiedades antiinflamatorias, analgési- cas y antipiréticas. Constituyen un grupo de compuestos derivados del ácido salicílico: aspirina o ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, salicilato sódico, salsalato o ácido salicilsalicílico, diflunisal, etc. Están disponibles para ingestión como comprimidos y sobres efervescentes, pero también son ingredientes activos de hierbas chinas y de una amplia variedad de preparaciones tópicas disponibles en el mercado, que con- tienen, entre otros, metil salicilato (aceite de gualteria), que contiene, al 98%, 1,4 g de salicílico/ml (Radio Salil®, crema) con las que se han des-
crito graves intoxicaciones.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: Biodisponibilidad oral 80-100%. t max 1-2 horas, aunque se alcanzan concentraciones importantes en menos de 30 minutos. C max y t max varían con el preparado: a una dosis convencional con compri- midos de liberación rápida t max 1 h, comprimidos de cubierta entérica t max 4-6 h; a dosis tóxica, comprimidos de cubierta entérica t max 24 h.
Distribución: Vd 0,15-0,2 l/kg, que se incrementa significativamen- te al aumentar la dosis en caso de intoxicación, debido a los cambios del pH sanguíneo; por ejemplo a más de 300 mg/kg el Vd es de 0,5 l/kg. Fijación a proteínas plasmáticas 50% el acetilsalicilato, y 80-90% el sali- cilato.
Eliminación: la semivida del acetilsalicilato es 15-30 min, aunque, en términos de salicilato, dependiendo de la dosis y pH urinario, varía entre 2-3 horas a dosis bajas, y hasta 15-30 horas en casos de intoxicación. Meta- bolizado en hígado en diversos metabolitos, presenta un importante efec- to de primer paso, es decir, metabolismo hepático masivo, que dismi- nuye significativamente la biodisponibilidad oral. Si ocurre intoxicación, este proceso puede saturarse, disminuyendo el potencial efecto protec- tor.
Presenta cinética no lineal o de orden 0 (dependiente de la dosis), y por tanto saturable. Por consiguiente, pequeños incrementos en la dosis pueden producir incrementos muy marcados de los niveles plasmáticos, como consecuencia de la saturación en el metabolismo hepático.
El ácido acetilsalicílico es hidrolizado rápidamente en hígado y plas- ma a salicilato, y éste a ácido salicilúrico (75% de la dosis), glucurónido fenólico salicílico (10%) y glucurónido de acilo salicílico (5%). La elimi- nación es renal, sobre todo en forma de ácido salicilúrico (75%), y un 10% en forma de ácido salicílico libre. Los salicilatos son ácidos débiles con
un pKa en torno a 3,5, por lo que la excreción del AAS y sus metabolitos por la orina es dependiente del pH, con aumento de la excreción cuan- do se alcaliniza la orina, ya que el bicarbonato transforma la forma no ionizada a ionizada, que es eliminada por la orina. A pH urinario de 8 puede eliminarse en forma de salicilato libre más del 30% del fármaco ingerido.
TOXICOLOGÍA
Los signos y síntomas clínicos iniciales, la estimación de la dosis inge- rida, y la medición de niveles de salicilato sirven para indicarnos la seve- ridad de la intoxicación aguda por aspirina, a diferencia del salicilismo terapéutico crónico, en el que el cuadro clínico es la guía más útil.
El rango terapéutico de salicilatos es 15-30 mg/dL. Para valorar la severidad potencial de un ingestión aguda de salicilatos son útiles las siguientes consideraciones:
• Cantidades de 150 a 300 mg/kg se asocian con toxicidad leve a mode-
rada (leve 150-200 mg/kg, y moderada 200-300 mg/kg).
• 300 a 500 mg/kg con toxicidad severa.
• Más de 500 mg/kg con toxicidad potencialmente letal.
Con toxicidad leve (concentraciones séricas de 30 a 50 mg/dL), las manifestaciones pueden estar limitadas a vómitos, tinnitus y discreta taquipnea. Con intoxicación moderada (niveles séricos de 50 a 80 mg/dL), aparecen signos más visibles de toxicidad, como fiebre, sudoración, cam- bios del estado mental como irritabilidad o letargia, deshidratación, tras- tornos electrolíticos, y acidosis metabólica con anión gap aumentado acompañada de alcalosis respiratoria.
Tras intoxicación severa (concentraciones séricas de 80 a 100 mg/dL), los signos y síntomas son principalmente neurológicos y consisten en disartria, coma y convulsiones; pueden aparecer edema pulmonar, hipo- tensión y fallo renal. Niveles séricos por encima de 120 mg/dL son a menudo letales.
En pacientes con salicilismo crónico, esta misma clínica aparece a concentraciones séricas de salicilato significativamente menores, ya que en estos casos aumenta el volumen de distribución. Dosis repetidas mayo- res de 100 mg/kg/d durante 2 o más días pueden resultar en salicilis- mo crónico.
La toxicidad de los salicilatos se correlaciona mal con los niveles séri- cos, y los niveles son menos útiles en pacientes con exposición a largo plazo. Los pacientes con toxicidad crónica por salicilatos pueden tener
un nivel dentro del rango terapéutico (10-20 mg/dL). En una ingestión aguda, los niveles pueden ser altos sin signos clínicos significativos, mien- tras que niveles de exposición crónica en el rango terapéutico alto pue- den estar asociados con toxicidad clínica significativa.
Existe un nomograma que intenta correlacionar toxicidad clínica con niveles séricos de salicilato y tiempo de ingestión. El nomograma de Done, que data de 1960, se usa con niveles plasmáticos extraídos a par- tir de las 6 horas de la ingestión (Fig. 1) y sólo es útil en casos de intoxi- caciones únicas y agudas, sin ingestiones asociadas. Su aplicación clí- nica tiene varias limitaciones, tiene poco valor predictivo, y no es útil en las siguientes situaciones: 1) intoxicación crónica, 2) 6 primeras horas tras la ingestión (actualmente controvertido), 3) retraso en la absorción de salicilatos, como comprimidos con cubierta entérica o de liberación sostenida, formación de conglomerados o bezoares, y retraso del vacia- miento gástrico por restos de comida, 4) tiempo de ingestión descono- cido, 5) acidemia, y 6) insuficiencia renal. Por tanto, la severidad de una
Horas después de la ingestión 160 140 120 100 90 80 70 60 20 30 40 50 10 V
alor sérico salicilato (mg/dl)
12 0 6 24 36 48 60 Asintomática Leve Moderada Grave
Figura 1. Nomograma de Done para la intoxicación por salicilatos (Tomada de: Done AK. Pediatrics 1960; 26: 805. Copyright American Academy of Pediatrics, 1960).
intoxicación salicílica es mejor valorada mediante el examen físico, los electro- litos y el análisis de los gases sanguíneos.
Según la Asociación Americana de Centros de Control de Tóxicos, el 24% de las muertes relacionadas con analgésicos son debidas a aspiri- na sola o en combinación con otros fármacos. En 1998 se registraron 14.253 exposiciones a salicilatos, de las cuales 3.837 fueron en niños menores de 6 años; del total de exposiciones se produjeron 33 muertes.
Las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas con intoxicación aguda son 16% y 1%, respectivamente; en caso de intoxicación crónica supusieron 30% y 25%. Aunque la tasa de mortalidad global de la into- xicación aguda es baja, esta cifra puede ser engañosa ya que en casos de intoxicación severa aumenta a un 5%. Incluso el retraso diagnóstico se asocia a una mortalidad de un 15%, comparada con una tasa mucho menor en aquellos pacientes en que se hace un diagnóstico e inicio de tratamiento precoces. El actual problema es que al ser una intoxicación infrecuente, la falta de familiaridad por parte del equipo médico y de enfermería puede subestimar la severidad de la intoxicación o fallar en administrar un tratamiento lo suficientemente enérgico y precoz para prevenir la morbilidad y la mortalidad.
Cuando sea posible, se ha de obtener la siguiente información: tipo de salicilato (efervescente, cubierta entérica, metil salicilato), cantidad, tiempo aproximado de ingestión, posibilidad de ingestión crónica u otros fármacos asociados, patologías de base (enfermedad cardíaca, renal).