Model Configurations and Evaluation Protocols

La artrosis actualmente se considera una enfermedad de la articulación en su conjunto. El fenómeno que caracteriza la artrosis es la destrucción del cartílago articular junto con esclerosis del hueso subcondral, formación de osteofitos en los

reside en las complejas interacciones entre los distintos componentes de su matriz extracelular, sintetizadas por un número muy pequeño de células, los condrocitos.

Composición del cartílago

El cartílago articular está formado por un componente celular y una matriz extracelular. Las células presentes en el cartílago se denominan condrocitos, representan el 1-2 % del volumen total del cartílago. La matriz extracelular está compuesta por un 65-80 % de agua, un 10-30 % de colágeno, un 5-10 % de proteoglicanos y un 15-20 % de otras proteínas de matriz. En la figura 4 se puede ver la disposición de los componentes del cartílago.

El colágeno del cartílago es del tipo II en un 90-95 %. Se dispone en forma de una red tridimensional de fibras dando la forma, volumen y la fuerza tensora del cartílago. El otro 10 % corresponde a colágenos tipos VI, IX, XI, XII y XIV [34]. Los proteoglicanos son macromoléculas altamente hidrofílicas y cargadas negativamente y se encuentran absorbidos en el interior de la red de colágeno

Figura 4. Estructura del cartílago articular hialino, mostrando las diferentes capas en las que se divide, así como el único componente celular del cartílago, el condrocito. Imagen adaptada de ELSEVIER.INC.- NETTERIMAGES.COM . Capa$superficial$ Capa$intermedia$ Capa$profunda$ Capa$calcificada$ Hueso$subcondral$ Hueso$esponjoso$ Zona$de$superficie$ ar7cular$ Condrocito$ Región$pericelular$ Región$territorial$ Colágeno$ Agregado$de$proteoglicanos$ Región$interterritorial$

Introducción

creando presión al retener gran cantidad de agua. Están constituidos por un eje central de naturaleza proteica al que están unidos, mediante enlaces covalentes, cadenas de glucosaminoglicanos, que son polisacáridos representados por el condroitín -4 y -6 sulfato en su mayoría, y por el dermatán sulfato y el queratán sulfato. El ácido hialurónico es otro glucosaminoglicano producido por el condrocito que tiene la función de enlazar entre sí los diversos proteoglicanos, formando agregados de proteoglicanos que ocupan los espacios entre las redes de fibrillas colágenas (ver la figura 4). Existen otras proteínas como la fibromodulina, decorina y ancorina, que también tienen sus funciones en la estructura del cartílago.

El condrocito está especializado en la biosíntesis y mantenimiento de los componentes de la matriz extracelular a través de la liberación de una serie de moléculas sintetizadas y degradadas durante los procesos anabólicos y catabólicos que, en condiciones normales, se mantienen en equilibrio.

Metabolismo del cartílago en la artrosis

El cartílago articular adulto sano se encuentra en un equilibrio entre los procesos anabólicos (síntesis de matriz extracelular) y catabólicos (degradación de matriz extracelular), en la figura 5 se pueden ver las moléculas que intervienen en estos procesos. Condrocito Degradación Síntesis IL-1 TNF-α IL-17 IL-18 IL-6 OSM IL-8 LIF Citoquinas catabólicas Citoquinas moduladoras FGF IGF TGF-β BMPs IL-4 IL-10 IL-13 IL-1Ra Factores de crecimiento Citoquinas antinflamatorias

•  Síntesis de colágeno tipo II •  Síntesis de proteoglicanos •  Aumento de TIMPs •  Proliferación celular •  Aumento de metaloproteasas •  Degradación de colágeno II •  Degradación de proteoglicanos •  Hipocelularidad

Cuando se encuentran en equilibrio estos dos procesos, las moléculas destruidas se reemplazan inmediatamente por nuevas. Sin embargo, durante el envejecimiento y en la artrosis el equilibrio se ve alterado y se produce mayor degradación que síntesis. El origen de este desplazamiento hacia procesos catabólicos todavía no se conoce muy bien, aunque ya se han producido numerosos avances en el estudio de las vías de señalización y transcripción implicadas.

Los procesos anabólicos del cartílago están mediados por factores de crecimiento, citoquinas antiinflamatorias e inhibidores de las proteasas [35-37]. Entre los factores de crecimiento del cartílago, los más conocidos son el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I), el factor de crecimiento fibroflástico (familia

FGF), el factor transformador del crecimiento (TGF-β) y las proteínas

morfogenéticas del hueso (BMPs). Entre las citoquinas antiinflamatorias destacan las interleucinas 4, 10, 13 y 1Ra (IL-4, IL-10, IL-13, IL-1Ra), que inhiben la actividad y disminuyen la producción de las citoquinas proinflamatorias. Los inhibidores de las proteasas (TIMP) controlan la actividad de las metaloproteasas de la matriz (MMPs), que son las enzimas responsables de la degradación de la matriz del cartílago.

En la artrosis hay una reconocida hipocelularidad respecto al cartílago normal. La regulación de la muerte celular o apoptosis es compleja, puede estar mediada por diversas citoquinas, la familia de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y también intervienen enzimas proteolíticas llamadas caspasas [38]. En cuanto al proceso catabólico en sí, el elemento más importante en la degradación del cartílago articular son las proteasas. Dentro de las proteasas , las que juegan un papel más relevante en la enfermedad son las metaloproteasas (MMPs), que pueden degradar distintos sustratos como colágenos, proteoglicanos, gelatina o fibronectina [39]. También cabe destacar el papel de los mediadores de inflamación

como las citoquinas. La interleucina 1β (IL-1 β) es una de las moléculas

proinflamatorias más conocida [40-42], es capaz de estimular su propia síntesis y la de otros mediadores como la prostaglandina PGE2 y la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2), así como la de otras interleucinas proinflamatorias como IL-6 e IL-8 y otros mediadores de inflamación como el factor inhibidor de la leucemia (LIF). El

Introducción

proteasas de matriz. Otras interleucinas que regulan la respuesta catabólica en los condrocitos son las interleucinas 17 y 18 (IL-17, IL-18) [43]. Otra citoquina que parece tener un papel en la regulación de la inflamación es la oncostatina m (OSM) que pertenece al grupo de la IL-6.