Model predictions: The reverse line-motion illusion

Se confirma el incremento de marcadores de estrés oxidativo e inflamación en los músculos periféricos de pacientes con sepsis grave respecto, a la vez que por primera vez se muestran resultados que indican lo que realmente sucede en un músculo respiratorio de pacientes con sepsis en condiciones clínicas. En concreto, no aparece estrés oxidativo, aunque sí una expresión aumentada de diversos marcadores proinflamatorios. La ausencia de estrés oxidativo en el intercostal no era previsible dados los resultados previos en modelos animales. A través de dichos modelos se sabía de la presencia de marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo en el diafragma séptico, y que éstos desempeñan un papel clave en el deterioro de la contracción muscular (55, 56, 219-221). Probablemente esto último sea consecuencia de la alteración de diversas estructuras y enzimas clave en el desarrollo de dicha función. Es el caso de la oxidación de la la actina, la creatinaquinasa, y otras enzimas clave en la glucólisis o en la síntesis de ATP (56). Como se ha mencionado, es posible que nuestros resultados se deban en parte a la diferente actividad de cada músculo en el paciente con sepsis. Como músculo auxiliar de la ventilación, el intercostal probablemente desarrolló contracciones de baja intensidad, que podrían haber desempeñado un papel “protector”, previniendo el incremento de especies reactivas. Por el contrario, se sabe también por modelos animales que el diafragma se ve obligado a desarrollar contracciones musculares intensas y repetidas en la sepsis, que sí estimularían dicho incremento, explicando los resultados allí observados modelos (81, 170-172). Cabe pensar que el cuádriceps, por el contrario, se halle bastante inactivo en un sujeto séptico, siendo conocido el efecto favorecedor de la inactividad en el desarrollo de estrés (222). En cuanto al incremento en la expresión de la citoquinas proinflamatorias en ambos músculos, pero sin cambios en las células homónimas, probablemente se explique por la síntesis de las primeras en las propias fibras musculares. Estos resultados están en la misma línea que los publicados previamente en modelos animales de endotoxemia (180, 223). El aumento observado en la expresión de citoquinas proinflamatorias en los músculos podría contribuir a la disfunción ventilatoria y muscular periférica que aparece a las pocas horas de evolución del cuadro séptico. Como se ha mencionado, dicha disfunción tiene efectos muy deletéreos sobre el pronóstico vital o la la posterior eventual recuperación del paciente, una vez superado el episodio agudo de sepsis. Finalmente, no sorprende la ausencia de cambios en la estructura muscular de los pacientes, ya que de ocurrir probablemente precisan de una mayor evolución de la enfermedad. Nuestro propósito era estudiar precisamente los cambios biológicos más precoces que ocurren en el músculo.

Deben considerarse algunas limitaciones generales en los diferentes estudios que se incluyen en la presente tesis doctoral. En primer lugar, el número relativamente pequeño de sujetos incluidos en los estudios 1, 3 y 4, y la alta variabilidad de algunos análisis moleculares pueden haber limitado parcialmente el poder estadístico de la investigación. Sin embargo estas limitaciones son o inherentes a las técnicas empleadas o a ser estudios con las restricciones lógicas a estar realizados con pacientes.

En segundo lugar, el diseño transversal de tres de los estudios limita la capacidad de establecer relaciones causa-efecto. Nuevamente, existen limitaciones características de estudios invasivos en seres humanos. Sin embargo, sí han permitido establecer asociaciones. Por otra parte, la determinación de biomarcadores cuya aparición es seriada y la complementación con cultivos celulares en uno de los estudios incluidos, permiten especular razonablemente con la secuencia temporal de eventos miogénicos.

En el primer estudio, una importante limitación fue la falta de grupo control. Sin embargo, la necesidad de realizar biopsias repetidas y tanto de músculo periférico como torácico no permitió conseguir el permiso del comité ético.

Cabe señalar que en el trabajo de sepsis todos los pacientes eran de sexo femenino. Este hecho es atribuible al azar, como consecuencia de su reclutamiento de forma consecutiva, sin tener en cuenta el sexo. De todos modos, pensamos que este factor no ha tenido gran repercusión en los resultados del estudio, dada la edad de las enfermas y el sexo femenino de todos los sujetos control.

Por último, dada la limitada muestra disponible en las biopsias musculares, algunas técnicas que hubiesen sido complementarias, o la determinación de niveles de proteínas adicionales de interés no fueron posibles. Nuevamente, se trata de limitaciones intrínsecas a estudios invasivos en seres humanos, que condicionan el tamaño de las muestras biológicas.

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6. Conclusiones

1  Existe una evidencia sólida sobre la presencia de alteraciones biológicas

musculares tanto en los pacientes con EPOC (inflamación crónica de baja intensidad), con y sin masa muscular reducida, como en los pacientes con Sepsis grave.

2  En el caso de los pacientes con EPOC, se confirma la presencia de cambios en

el fenotipo fibrilar del músculo cuádriceps, que se muestran predictivos de mortalidad.

3  También se confirma la presencia de daño y estrés oxidativo en músculos

periféricos y respiratorios de los pacientes, así de como de lesión estructural, incremento en la expresión de factores de crecimiento, cambios en la expresión de citoquinas inflamatorias, número adecuado de células satélite y activación de los programas de regeneración en los primeros. Sin embargo, en los pacientes con masa muscular reducida parecen fracasar los estadios finales de la miogénesis.

4  El mencionado fracaso no se mantiene en los cultivos de sus células satélite, lo

que parece indicar que responde a factores presentes en el propio paciente.

5  Un entrenamiento con ejercicio intenso y duración adecuada es capaz de

inducir la mejoría clínica del paciente, sin provocar fenómenos deletéreos en el músculo esquelético.

6  En los enfermos con sepsis grave en fase precoz se produce un aumento en la

expresión de citoquinas proinflamatorias tanto en sus músculos respiratorios como periféricos. Sin embargo, sólo los segundos muestran signos de estrés oxidativo. Ambos fenómenos biológicos podrían estar implicados en la disfunción muscular presente en la sepsis, siendo las diferencias entre ambos grupos musculares probablemente atribuibles a la actividad de cada uno en las horas previas.

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