Como hemos visto, la HTA es la expresión clínica de un proceso fisiopatológico complejo que se asocia a un riesgo superior de mortalidad en los individuos que la padecen. Aislado o asociado a otros factores de riesgo, en condiciones patológicas supone una causa fundamental de enfermedad cardiovascular [32] y renal [33], y puede derivar en la producción del daño a órganos diana [20].
Figura 4. Mecanismos involucrados en el diálogo entre el sistema CV y el riñón. FRCV, factores de
riesgo cardiovascular, ECV enfermedad cardiovascular, ERC enfermedad renal crónica, eGFR ratio del filtrado glomerular estimado, FRR factor de riesgo renal. Basado en [28].
La figura 4 resume el diálogo entre la enfermedad CV y renal a través de factores de riesgo. El daño simultáneo en ambos sistemas (CV y renal) se debe a la presencia de un origen similar que está facilitado por factores de riesgo similares como son la hipertensión y la albuminuria además de otros (Figura 4) [28]. En la inhibición de estos factores de riesgo se centra la terapia farmacológica más comúnmente empleada en la práctica clínica actual en los pacientes con hipertensión, el bloqueo del SRA, como ya hemos visto. Sin embargo, a pesar
ECV ERC FRCV Edad, etnia, diabetes, obesidad Hipertensión… FRR eGFR<60ml/min/1.73m3 Albuminuria Control PA Control lipídico Control peso Dejar de fumar Dieta adecuada AcHvidad Jsica Mejoran el pronósHco Empeoran el pronósHco
Albuminuria como Indicador Clínico: Riesgo CV y Daño Renal
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de estar en tratamiento, estos pacientes progresan negativamente en la enfermedad, desarrollando un aumento de excreción de albúmina de forma patológica [26], [30], [31] tal y como detallaremos en un apartado posterior.
La albúmina es la principal proteína de plasma sanguíneo humano. Su función principal es regular la presión osmótica coloidal de la sangre. La albuminuria es una condición patológica en la que la albúmina es excretada de forma abundante en la orina. Los riñones normalmente no filtran grandes moléculas, por lo que la albuminuria es un indicador de daño renal. Dado que las proteínas de suero son reabsorbidas de la orina primitiva a partir del túbulo contorneado proximal de la nefrona, la presencia de exceso de proteína en orina (proteinuria) indica, bien una insuficiencia de la reabsorción o una filtración deteriorada. Los mayores determinantes de la presencia de albuminuria son la presión intraglomerular y el aumento de la permeabilidad de la barrera glomerular debido a procesos hemodinámicos e inflamatorios [34], [35]. Esta situación parece ser el desencadenante inicial, permitiendo el escape de albúmina desde el espacio intra al espacio extravascular.
La microalbuminuria, más recientemente llamada albuminuria elevada (“high albuminuria”), se define como la presencia de albúmina en orina con niveles en el rango 20-200 mg/g (ratio albúmina/creatinina, “ACR”) en varones y 30-300 mg/g en mujeres, como se muestra en la tabla 1. Niveles superiores a 200 ó 300 mg/g, respectivamente, se consideran macroalbuminuria o albuminuria muy elevada (“very high albuminuria”). Existe un nivel basal de albúmina en orina la cual se considera no patológica, con valores de albúmina <20mg/g ACR (varones) o <30mg/g ACR (mujeres), lo que seria normoalbuminuria [36].
Introducción
33 Tabla 1. Clasificación de la excreción anormal de albúmina en orina, donde AO (albúmina en orina)
se expresa en mg/L y ACR (ratio albumina/creatinina) en mg/mol de creatinina o en mg/g de creatinina teniendo diferentes rangos siendo varón (V) o mujer (M).
Orina Ratio Albumina/creatina
AO (mg/L) Género mg/mol mg/g
Normal <10 V <1.25 <10
M <1.75 <15
Normal-alta 10 a <20 V 1.25 a <2.5 10 a <20
M 1.75 a <3.5 15 a <30
Microalbuminuria 20 a <200 V 2.5 a <25 20 a <200
M 3.5 a <35 30 a <300
Macroalbuminuria >200 V >25 >200
M >35 >300
Como se ha dicho anteriormente, la albuminuria es un marcador de riesgo cardiovascular, en particular de infarto agudo de miocardio e ictus, con independencia de la co-existencia o no de diabetes mellitus [37]–[39]. También lo es de aparición y desarrollo de enfermedad renal crónica (ERC). En concreto, las guías clínicas recomiendan un control de los niveles de albuminuria anual o semestral en individuos diabéticos o con ERC [40], [38], [41][42].
En la práctica clínica los métodos más comúnmente empleados en la estratificación por riesgo cardiovascular se basan en la función de Framingham y en las tablas SCORE (“Systematic Coronary Risk Evaluation”) que básicamente tienen en cuenta la edad, los niveles de colesterol, la PA, el tabaquismo y la diabetes. Sin embargo, estas guías no tienen en cuenta indicadores de daño orgánico subclínico y, en este sentido, estudios recientes apuntan al valor añadido que pueden tener dichos marcadores en la predicción individual del riesgo cardiovascular [43], [44]. Las guías de prevención de la enfermedad CV del 2012 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) también realizan una estratificación del riesgo CV basado en PA, pero añadiendo factores de riesgo CV (FRCV, de 1 a 3 factores), la presencia de daño orgánico (DO), la diabetes (DM), la enfermedad CV sintomática o la enfermedad renal crónica (ERC) (figura 5) [1].
Albuminuria como Indicador Clínico: Riesgo CV y Daño Renal
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Figura 5. La tabla SCORE representada en la figura A, evalúa el riesgo CV a 10 años expresado en
porcentaje (de 0 a >15%) teniendo en cuenta la edad, el sexo, el nivel de colesterol, la PAS y el tabaquismo. En el cuadro B se observa la tabla de estratificación por la ESC del riesgo CV (rango de bajo a muy alto) basado en PA, factores de riesgo CV (FRCV) (de 1 a >3), la presencia de daño orgánico (DO), la diabetes (DM), la enfermedad CV sintomática o la enfermedad renal crónica (ERC).
Uno de los indicadores de daño orgánico, como hemos dicho, es la albuminuria. En pacientes hipertensos se ha demostrado que el desarrollo de albuminuria de novo, un aumento progresivo de los niveles de albúmina excretada en orina, o bien el mantenimiento prolongado de microalbuminuria, conllevan a un mayor riesgo cardiovascular. Estudios recientes de seguimiento a 4,7 años en un total de 17028 pacientes por año, muestran el valor pronóstico de la medida de albúmina excretada en orina [45] y varias guías clínicas ya recomiendan incluir este parámetro en la estratificación del riesgo cardiovascular no sólo en pacientes diabéticos sino también en individuos hipertensos [46], [47]. Su capacidad de biomarcador se basa en el hecho de que hay daño microvascular presente en el riñón y como tal, la microalbuminuria tiene que ser considerada más como un marcador de daño que como un factor de riesgo [48]. Una desventaja de utilizar la albuminuria como marcador de daño orgánico es que, al aparecer la albúmina en orina, ya hay lesión, por lo que no es útil como predictor de desarrollo de la patología. Por lo tanto, se requiere la necesidad de descubrir predictores del desarrollo de albuminuria y el ulterior empeoramiento CV y del pronóstico renal [49], [50]. Varios marcadores urinarios, tales como IgG y N-acetilglucosaminidasa (NAG), se han asociado al desarrollo de la albuminuria en los pacientes diabéticos [51]. Por otra parte, α-2-HS-glicoproteína se ha relacionado con la inflamación y el daño tubular y con una asociación al aumento de la albuminuria también en pacientes diabéticos [52]. Desafortunadamente, hasta la fecha, ninguna de estas moléculas urinarias han demostrado ser igual o superior del estándar actual utilizado de aumento de albuminuria y no mejoran la predicción del riesgo de desarrollar albuminuria en HTA controlada.
FRCV, daño subclínico o DO PA normal alta grado 1 HTA grado 2 HTA grado 3 HTA
0 estandar Riesgo Bajo Moderado Alto
1-2 FRCV Bajo Moderado Moderado alto Alto
≥ 3 FRCV moderado Bajo Moderado alto Alto Alto
DO o diabetes Moderado alto Alto Alto muy alto Alto-
Enf.CV sintomáEca, Enf. Renal estadio≥ 4 o diabetes con DO/
otros FRCV Muy alto Muy alto Muy alto Muy alto
Introducción
35 Los mecanismos subyacentes a la aparición de albuminuria en pacientes hipertensos tratados, no se conocen en su totalidad, y en la práctica clínica diaria no es posible predecir qué individuos progresarán negativamente desarrollando albuminuria. De hecho, serán éstos los que probablemente presenten un mayor riesgo cardiovascular y daño renal y, por tanto, los que más se beneficiarían de potenciales tratamientos farmacológicos específicos adaptados y de su acción temprana. Idealmente hay que evitar ese desarrollo de albuminuria y para ello debemos comprender las bases moleculares subyacentes.