El daño estructural producido con la progresión de la artritis se plasma en forma de pérdida
del cartílago y erosión del hueso. El resultado de ambos procesos es la destrucción de la articulación sinovial, una de las consecuencias más graves de la enfermedad. En el micro-
ambiente inflamatorio de la articulación se produce la activación de los osteoclastos y la transformación de los FLS hacia fenotipos destructivos, siendo ambos tipos celulares, altamente influenciados por el sistema inmune, los responsables de la degradación de hueso y cartílago respectivamente (Harre y Schett 2017).
2.3.3.1. DESTRUCCIÓN DEL CARTÍLAGO ARTICULAR EN LA AR
La hiperplasia de la membrana sinovial es la principal contribuyente al daño en el
cartílago. La transformación de los FLS en células con un comportamiento de tipo tumoral
hace que proliferen y migren invadiendo el cartílago, adhiriéndose a él gracias al incremento de expresión de moléculas de adhesión (Bartok y Firestein 2010). De hecho se ha definido la formación de una estructura tipo podosoma por parte de los FLS, denominada
invadosoma, rica en integrinas, actina F y proteasas (Harre y Schett 2017). Concretamente,
los FLS liberan MMP1, 3 y 13 que degradan los proteoglicanos de la matriz extrecelular y con ello alteran el contenido del medio en glucosaminoglucanos, provocando la retención de agua que lleva a la disfunción mecánica; así mismo, liberan catepsinas K y L, que desmontan la red de colágeno tipo II (Cawston y Young 2010, Conus y Simon 2010, Sabeh et al. 2010). Los FLS también liberan otras enzimas de matriz extracelular como las
ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs) que degradan el agrecano contribuyendo a la pérdida de integridad del cartílago (Yamanishi et al. 2002).
El cartílago cuenta con sistemas de protección endógenos, como los TIMPs (tissue inhibitors
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suficientes para contrarrestar la cascada de destrucción, o los propios condrocitos, que en condiciones normales regulan la formación-destrucción de cartílago pero que bajo la influencia de citocinas proinflamatorias como la IL-1 y la IL-17 entran en apoptosis (McInnes y Schett 2011, Harre y Schett 2017).
2.3.3.2. EROSIÓN ÓSEA EN LA AR
La destrucción del hueso en la articulación sinovial se produce en respuesta a la elevada y prolongada inflamación, afectando a un 80% de los pacientes durante el primer año de enfermedad (McInnes y Schett 2011) (Fig. 7).
Las citocinas presentes en la sinovia, especialmente M-CSF (macrophage colony-stimulating
factor) y RANKL (con amplificación del fenómeno mediante IL-1, IL-6 e IL-17) promueven
la supervivencia, diferenciación y activación de los osteoclastos que invaden y destruyen el cartílago formando cavidades que son rellenadas por tejido inflamatorio (osteítis). Los OC cuentan con una maquinaria enzimática que además es capaz de destruir tejido mineralizado, como es el caso del hueso subcondral pudiendo originar brechas en el hueso estableciéndose comunicación entre la cavidad sivonial y la médula ósea (McInnes y Schett 2011, Harre y Schett 2017). Quizás este hecho ha permitido hipotetizar un posible origen de la AR en el interior de la médula ósea, de tal modo que elementos mesenquimales migrarían desde la médula infiltrándose en la sinovia, proporcionando el estímulo inicial para la subsecuente inflamación articular (Schett y Firestein 2010).
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La unión de RANKL a su receptor (RANK) en la superficie de los osteoclastos, conduce a la activación de factores de transcripción como NF-κB, c-Fos y NFATc1. Este último aumenta la expresión de genes osteoclastogénicos como la fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAP), la catepsina K o el receptor de calcitonina (Crotti et al. 2015).
El mantenimiento de la homeostasis en el hueso implica la resorción ósea, por parte de los osteoclastos, en zonas dañadas. En dicha situación fisiológica, la secreción de RANKL por parte de osteoblastos y osteocitos es contrarrestada con la liberación de osteoprotegerina (OPG) por los osteoblastos. La OPG es un receptor soluble de RANKL que actúa como su antagonista, de tal modo que el mantenimiento de la ratio RANKL/OPG es clave para la
homeostasis de la formación y activación de los OC. En las articulaciones sinoviales
inflamadas, las células residentes (principalmente los FLS) e infiltrantes (linfocitos T, B, etc.) de la sinovia provocan un gran incremento de esa ratio y con en ello la ruptura del equilibrio en favor de la destrucción del hueso (Harre y Schett 2017).
Sin embargo, la explicación del daño óseo como consecuencia únicamente del proceso inflamatorio dejaba muchas incógnitas abiertas, sugiriendo la existencia de otros mecanismos. Por un lado, el hecho de que pacientes con AR de reciente comienzo muestren ya signos de daño óseo cuando la inflamación acaba de iniciarse sugiere un elemento causal previo a la inflamación y sabemos que los autoanticuerpos sí están presentes en el organismo muchos años antes del inicio de la enfermedad. Por otro lado, los pacientes con AR que son seropositivos sufren lesiones óseas mucho más severas que los pacientes seronegativos. Finalmente, los pacientes tratados con FAMEs (fármacos modificadores de la enfermedad) sintéticos, aun entrando en remisión continúan sufriendo progresión del daño óseo. Todos estos hechos en conjunto llevaron a la asunción del papel clave de los
autoanticuerpos en el proceso de destrucción del hueso (Harre y Schett 2017, Schett
2017). Recientemente se han descrito dos mecanismos de acción para esta vía osteoclastogénica. El primero de ellos describe que los inmunocomplejos resultantes de la unión de los autoanticuerpos a sus antígenos, se unirían al receptor Fc de la membrana de los OC conduciendo a su activación (Grevers et al. 2013). El otro posible mecanismo está relacionado con la formación de anticuerpos anti-vimentina citrulinada que se expresa de forma elevada en la superficie de los OC convirtiéndolos en perfectas dianas antigénicas para los ACPA, que se unirían a ellos activándolos (Harre et al. 2012).
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2.3.4. CITOCINAS EN LA AR
La producción de citocinas llevada a cabo por múltiples poblaciones celulares presentes en la articulación sinovial es otro punto clave en la patogénesis de la AR (Tabla 2).
En la articulación artrítica, el desequilibrio de los componentes anti y proinflamatorios de una compleja red de citocinas y quimiocinas induce y/o agrava la respuesta inflamatoria mediante la activación de células endoteliales, el reclutamiento de células del sistema inmune, el fomento de la autoinmunidad y el daño articular (McInnes y Schett 2007, Smolen et al. 2016a). El conocimiento de la jerarquía que opera en esta red es un paso clave en el desarrollo de estrategias para controlar la enfermedad. De hecho, es considerable el éxito clínico de las terapias de inhibición de citocinas, especialmente en el caso de la IL-6 y el
TNF; actualmente, se analizan nuevos posibles candidatos que impulsen el componente
tisular de la enfermedad y que puedan servir como nuevas dianas terapéuticas para lograr la remisión de los casos refractarios al tratamiento (McInnes et al. 2016). Los perfiles de citocinas observados en distintas etapas de la enfermedad difieren notablemente (entre pre-AR y AR establecida), así como se diferencian también entre los compartimentos sistémico y sinovial (McInnes y Schett 2011, McInnes et al. 2016).
El conjunto de células de la inmunidad innata presentes en la articulación sinovial, tales como macrófagos (residentes e infiltrados), neutrófilos (procedentes principalmente del líquido sinovial), mastocitos y células NK (natural killer) sufren una desregulación de su activación potenciada por la expresión de PAMPs y DAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos y a daño, respectivamente) (McInnes y Schett 2011). Esta desregulación conduce a la producción de enzimas destructivas, especies intermedias de nitrógeno y oxígeno, prostaglandinas y leucotrienos pero, sobre todo, a una amplia variedad de citocinas efectoras como las que veremos a continuación (McInnes et al. 2016). El TNF es una citocina fundamental en la fisiopatología de la AR dado que prepara o media directamente en la activación leucocitaria, la adhesión y migración celular, la activación endotelial y la angiogénesis, la nocicepción, la expresión de quimiocinas, la activación de células del estroma y, conjuntamente con RANKL, activa la vía osteoclastogénica con la correspondiente destrucción del hueso (McInnes et al. 2016). Por otra parte, el TNF promueve la diferenciación de las células Th17 a través de la estimulación de la producción de IL-6 e IL-1 por parte de los monocitos presentes en la sinovia (Zheng et al. 2014). Sin embargo, esta citocina no está implicada únicamente en procesos patogénicos e inflamatorios sino que la señalización a través de su receptor se ve involucrada en procesos homeostáticos tales como la apoptosis y la necroptosis. Ese hecho implica que el bloqueo
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global del TNF conlleve efectos tóxicos y estudios recientes apoyan la necesidad de bloquear de forma más específica su mecanismo patogénico (Kalliolias y Ivashkiv 2016).
La IL-6 muestra un espectro de actuación bastante parecido al del TNF, pero dada su crucial participación en la enfermedad y su papel dual en respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, la estudiaremos en profundidad más adelante.
Muchos miembros de la familia de la IL-1 (incluyendo IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-36 e IL- 32), actuando sinérgicamente con TNF están involucrados en la activación de vías efectoras que conducen a síntomas característicos de la AR, como es el caso de la activación de condrocitos y FLS o la producción de prostanoides. A nivel local promueven la vasodilatación y atraen a la zona a un mayor número de monocitos y neutrófilos, y son igualmente cruciales en la inducción de enzimas de destrucción de la matriz extracelular alterando el cartílago y la homeostasis ósea. Sin embargo, la falta de efectividad clínica observada tras su bloqueo, si bien no resta valor a su participación en el proceso sinovial, indica que no se encuentra en el origen de la cascada inflamatoria (McInnes et al. 2016, Schett et al. 2016).
Otras citocinas de los tipos I y II, como los interferones (IFNs) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ejercen funciones relevantes en la AR a través de la señalización por la vía JAK-STAT (Schwartz et al. 2016).
Por otro lado, encontramos las citocinas características de la inmunidad adaptativa, que ejercen gran variedad de funciones con una actuación de forma tanto paracrina como autocrina. La IL-17A, producida por las células Th17, estimula la liberación de TNF, IL-6 y GM-CSF, así como de quimiocinas (CXCL8, CCL20 y CCL2) y metaloproteinasas que participan en la degradación del cartílago. Además, estimula la angiogénesis, la activación de osteoclastos y promueve la supervivencia de los FLS, las células T y B. Su correlación con la severidad de la enfermedad y la presencia de ACPA no se ve acompañada por la efectividad de su bloqueo terapéutico, posiblemente a consecuencia del pleiotropismo en sus funciones y la redundancia con otras citocinas como TNF (Lubberts 2015, McInnes et al. 2016). La IL-21 y otras citocinas como la IL-7 y la IL-15, con las que comparte la cadena γ de su receptor, también se implican en procesos de maduración de los linfocitos B, la expansión y activación de células T y la estimulación del crosstalk entre linfocitos T y macrófagos en la sinovitis. Finalmente, la familia de la IL-12 aporta otros participantes a esta red; por un lado la IL-23, que estabiliza la expresión de IL-17 por parte de las Th17, y también la IL-27 que promueve la diferenciación Th1 o la IL-35, con un papel importante en la generación de células Treg (Furst y Emery 2014, McInnes et al. 2016).
26 Tabla 2. Principales moléculas y mediadores implicados en la patogénesis de la AR.
(Adaptada de McInnes y Schett, 2007 y McInnes, 2011)