Numerical Results

1.9.1. PAPEL FISIOLÓGICO DE LA INSULINA

La insulina es una hormona anabólica sintetizada en las células β de los islotes de Langerhäns del páncreas, que se libera al torrente sanguíneo en respuesta al aumento de la concentración de glucosa. Su principal función es proporcionar a las células el combustible necesario para sus funciones, favoreciendo la captación de glucosa por parte de los tejidos e inhibiendo su producción a nivel hepático. Es el principal agente regulador de la glucemia. Además, estimula el crecimiento y la diferenciación celular, promueve el almacenamiento de energía en forma de grasa en tejido adiposo, hígado y músculo esquelético mediante la estimulación de la lipogénesis, favoreciendo la entrada de AGL para su utilización en la síntesis de TG (Bonadonna y cols., 1990). También estimula la síntesis de glucógeno y proteínas e inhibe los procesos de lipólisis y glucogenólisis, así como la degradación de proteínas (Saltiel y Kahn, 2001).

El mecanismo de acción de la insulina se activa cuando a nivel pancreático se detecta un aumento de la concentración de glucosa plasmática. Es entonces cuando los transportadores de glucosa (GLUT-2) introducen hexosa en las células β donde es metabolizada rápidamente, a la vez que se produce un aumento en los niveles intracelulares de adenosintrifosfato (ATP). A su vez, los canales de K+_{(regulados por ATP),}

se cierran reduciendo la salida K+ _{y despolarizando la membrana plasmática, lo cual}

provoca la apertura de los canales de Ca2+_{y estimula la secreción de insulina por exocitosis}

(Nelson y Cox, 2000). Esta liberación de insulina esta mediada por un “ciclo de retroalimentación”, de forma que si los niveles de glucosa plasmática disminuyen también lo hará la secreción de esta hormona (Nelson y Cox, 2000; Saltiel y Kahn, 2001). La glucosa es el principal secretagogo; sin embargo hormonas como la arginina o los ácidos grasos también pueden estimular su secreción.

En el hígado la insulina estimula la síntesis de glucógeno e inhibe la glucogenolisis y gluconeogénesis para frenar la salida de glucosa (Klover y Mooney, 2004). En el músculo esquelético y tejido adiposo aumenta la captación de glucosa por los tejidos mediante la estimulación de la translocación del trasportador de glucosa GLUT-4 desde el citoplasma hacia la superficie celular (Saltiel y Kahn, 2001). Más del 75% de la captación de glucosa dependiente de insulina se produce en el músculo esquelético, mientras que en el tejido

adiposo tiene lugar en una proporción mucho menor (Klover y Mooney, 2004). Esta hormona actúa también sobre otros tejidos como el epitelio vascular, cerebro, riñón y estómago, contribuyendo a mantener la homeostasis metabólica.

Figura 6. Vía de señalización de la insulina y sus efectos metabólicos en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. Tomado y adaptado de Cordero Herrera (2015)

A nivel celular, (Figura 6) la insulina interacciona con su receptor en la membrana celular dando lugar a la fosforilación de un resto de tirosina del sustrato del receptor de la insulina (IRS). Esta fosforilación induce a su vez la estimulación de la fosfatidil-inositol- 3-kinasa (PI3K), con la consiguiente fosforilación y activación de la protein quinasa B (AKT) y la translocación de los transportadores de glucosa GLUT-4 a la membrana celular para captar glucosa del medio.

Además, Dandona y cols. (2002; 2001a) han propuesto el efecto antiinflamatorio de esta molécula, poniendo de manifiesto que, aunado a la función esencial que tiene la insulina en el control del metabolismo glucídico, esta hormona es capaz de suprimir la acción de varios factores de transcripción proinflamatorios como NF-kB y el activador de

la proteína 1 (AP-1), aumentar la expresión de IkB, y disminuir la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la expresión del componente de la NADPH-oxidasa, p47phox_.

En resumen, la insulina está dotada de propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, además de ser factor de crecimiento celular.

1.9.2. RESISTENCIA A LA INSULINA

La resistencia a la insulina se define como una situación en la que una concentración de insulina no produce una respuesta adecuada en los tejidos sensibles a la hormona (Kaul y

cols., 2013). El origen de esta alteración no está del todo clarificada y distintos factores,

tanto genéticos como ambientales, contribuyen a su aparición, destacando entre ellos la obesidad y el estilo de vida sedentario. En los últimos años se ha propuesto que unos elevados niveles de AGL podrían ser el punto de coincidencia entre obesidad y resistencia a la insulina (Wilding y cols., 2004). El mecanismo propuesto de ésta alteración comienza con la hipersecreción de insulina por las células β para intentar compensar la falta de sensibilidad a la hormona, lo cual genera hiperinsulinema, pero la hiperglucemia sigue mantenida, generando de esta forma glucotoxicidad en los tejidos. Si dicho daño se mantiene y progresa, las células β reducen la secreción de insulina; por consiguiente, en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo disminuye la captación de glucosa, incrementándose su producción a nivel hepático por falta de inhibición de la insulina sobre la gluconeogénesis, lo que contribuye a agravar la situación de hiperglucemia (Figura 7) (Meshkani y Adeli, 2009; Rochette y cols., 2014; Stumvoll y cols., 2005). Se genera así un “bucle” en que ni los tejidos son capaces de responder a la hormona, ni las células β de producir suficiente insulina, lo que conlleva a una hiperglucemia mantenida y por tanto al desarrollo de DMT2 (Kaul y cols., 2013; Stumvoll y cols., 2005).

Ya en el año 1963 Randle y cols. plantearon la relación entre el aumento de los AGL en plasma y la resistencia a la insulina (Randle y cols., 1963) y a lo largo del tiempo numerosos estudios lo han corroborado. La administración sistémica aguda de AGL reduce la captación de glucosa por el músculo esquelético de individuos sanos en forma dosis-dependiente (Boden y cols., 1994; Roden y cols., 1996). Otras investigaciones afirman que incrementos en la concentración de AGL, tanto agudos como crónicos, inducen resistencia a la insulina haciéndolos responsables en parte, del aumento de la secreción de dicha hormona como mecanismo compensatorio tanto en individuos

delgados, como en obesos diabéticos y no diabéticos (Boden, 2003; Santomauro y cols., 1999). Esta relación se confirma al observar que acciones que reducen la concentración plasmática de AGL, mejoran la utilización de la glucosa (Reaven y cols., 1988). Estudios posteriores mostraron como tras una liposucción, sólo los pacientes a los que se les extirpó tejido adiposo visceral y no subcutáneo, experimentaron una reducción en la resistencia a la insulina (Klein y cols., 2004).

Figura 7. Alteraciones del metabolismo generadas por la resistencia a la insulina. AGNES: Ácidos grasos no esterificados; TG: Triglicéridos; VLDL: Very Low Density Lipoprotein; TNF-α; Factor de Necrosis Tumoral α; IL-6: interlequina 6. Tomado y adaptado de Cordero Herrera (2015).

Los niveles de AGL parecen ser muy semejantes entre individuos con IMC similares y mayores en aquellos que presentan sobrepeso u obesidad (Nielsen y cols., 2004). Algunos estudios han relacionado la masa adiposa con los niveles de AGL, señalando al depósito visceral como el principal implicado en la liberación de AGL al plasma, ya que sus adipocitos son lipolíticamente más activos que los subcutáneos y más sensibles a las enzimas movilizadoras de grasa (Pedersen y cols., 2004; Raz y cols., 2005), y dada la mayor

resistencia de este depósito de tejido adiposo a la acción de la insulina no se beneficia de la acción antilipolítica de la hormona (Bolinder y cols., 1983; Lebovitz, 2006).

El mecanismo por el cual los AGL producen resistencia a la insulina parece deberser fundamentalmente a una alteración en la vía de señalización intracelular de la hormona. La reducción en la fosforilación del IRS es el defecto más temprano y más pronunciado en la cascada de señalización de la insulina (Herman y Kahn, 2006). Este defecto se origina por la fosforilación de un resto de serina en lugar de un resto de tirosina en IRS (Paz y

cols., 1997). Existe un gran número de quinasas capaces de provocar esta fosforilación

anómala, incluyendo isoformas de la proteín-quinasa C (PKC), IkB quinasa β (IKK- β), etc. Dichas quinasas se encuentran elevadas en estados de obesidad y resistencia a la insulina, con lo que el bloqueo de la transcripción de sus genes previene estas alteraciones (Steinberg, 2007). Estudios en humanos demuestran que elevadas concentraciones de AGL producen un depósito de lípidos y derivados lipídicos como DG y ceramidas en el interior de las células musculares, los cuales activan a la PCK (Bronfman y cols., 1988), contribuyendo así a la alteración de las vías de señalización activadas por la insulina. Belfort y cols. (2005) han comprobado que los AGL pueden dañar esta vía mediante la inhibición de la fosforilación de AKT. En ratas se ha encontrado que los AGL causan resistencia a la insulina asociada a un incremento en la PKC, causado por el depósito intracelular de DG tanto en hígado como en músculo (Boden y cols., 2005).

1.9.3. INDICADORES DE SENSIBILIDAD A LA INSULINA

Existen diversos métodos para determinar sensibilidad a la insulina. El clamp euglicémico es considerado el método “gold standard” de los métodos de laboratorio para la confirmación diagnóstica de la RI, pero se trata de una técnica compleja e invasiva, la cual muchas veces resulta no apta para su aplicación a nivel poblacional (DeFronzo y cols., 1979). El Homeostatic Model Assessment (HOMA-IR), desarrollado por Matthews en 1985 estima la homeostasis basal mediante las concentraciones en ayunas glucosa e insulina y ha demostrado ser un buen equivalente de las mediciones de RI frente a pruebas como el

clamp euglicémico, el clamp hiperglicémico o el modelo mínimo, en diferentes grupos de edad e incluso en pacientes diabéticos en tratamiento (Bonora y cols., 2000; Matthews y

cols., 1985).

Modelos de evaluación de la homeostasis como el HOMA o el QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check index) (Katz y cols., 2000); de menor sensibilidad pero más rápidos y poco invasivos son los más utilizados. En ellos se utilizan los datos de glucemia e insulinemia en ayunas para detectar la resistencia a la insulina (HOMA IR y QUICKI), la sensibilidad de los tejidos (HOMA S), la funcionalidad de las células-β pancreáticas (HOMA B) y la disponibilidad de la insulina (HOMA D) (García-Fuentes y cols., 2008). Las fórmulas para su estimación se describen en el apartado de material y métodos.

Recientemente se ha propuesto al índice Triglicéridos-Glucosa (TyG) como un índice de resistencia a la insulina (Guerrero-Romero y cols., 2010). Se basa en la determinación de TG y glucosa en ayunas y en el valor pronóstico que tienen los TG (Unger

y cols., 2014). Según Unger y cols. (2014), el TyG tiene un valor especial en pruebas

dinámicas (p.e. postprandiales) y guarda buena correlación con el HOMA-IR.