manifestación tiene lugar en localizaciones
anatómicas poco frecuentes (trombosis
mesentérica, cerebral, etc.)
Población general Pacientes primer episodio ETEV Riesgo anual de ETEV en sujetos asintomáticos
Sin defecto conocido 85% 65% 0,01%
Deficiencia AT 0,01% 0,5-2% 1,7% Deficiencia PC 0,2%-0,5% 2-3% 0,7% Deficiencia PS 0,2%-0,5% 2-3% 0,8% FV Leiden heterocigoto 4% 10-20% 0,1-0,2% PT heterocigoto 2-3% 6-10% 0,1% FV Leiden homocigoto 0,1% 1% 0,8% FV Leiden/PT heterocigoto compuesto 0,1% 2% 0,4%
AT: antitrombina; PC: proteína C; PS: proteína S; FV: factor V; PT: protrombina 20210A; ETEV: enfermedad tromboembólica venosa.
Rasgos clínicos asociados a la trombofilia hereditaria
Trombosis en territorio venoso, en ocasiones en localizaciones atípicas (mesentérica, senos venosos cerebrales, etc.)
Primer episodio en edad joven (<45-50 años)
En mujeres, especial asociación con tratamiento hormonal o con el embarazo Trombosis de repetición
Historia familiar de trombosis (patrón de herencia autosómico dominante) Purpura fulminans del recién nacido (deficiencia de PC o PS)
Necrosis cutánea asociada a AVK (deficiencia de PC o PS) TABLA 2.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA TROMBOFILIA HEREDITARIA
TABLA 1.
INCIDENCIA Y RIESGO TROMBÓTICO ASOCIADO CON LAS PRINCIPALES TROMBOFILIAS CONGÉNITAS
No se han diferenciado claramente los rasgos clínicos de un episodio de ETEV asociado a una trombo-filia congénita. La tabla refleja la caracterización clásica.
Deficiencia de anticoagulantes naturales
Englobamos en un mismo apartado las deficiencias de tres anticoagulantes naturales aso-ciadas con trombofilia congénita, antitrombina (AT), proteína C (PC) y proteína S (PS), por-que presentan múltiples similitudes. En primer lugar, fueron las primeras identificadas (AT en 1965, PC y PS en la década de los ochenta). En general, se producen por mutaciones
puntua-les que afectan un solo alelo (menos frecuentemente deleciones o inserciones, e inusuapuntua-les, y
siempre con efecto funcional moderado, los casos homocigotos). Dependiendo del efecto final de la alteración genética, se diferencian dos tipos de deficiencia:
• Tipo I, con disminución/ausencia de la proteína mutada en plasma, debido a que el alelo mutado no se traduce o la proteína mutada no se secreta.
• Tipo II, con niveles plasmáticos elevados (no necesariamente iguales a los niveles de la proteína no mutada) de una proteína mutada con menor o nula actividad funcional.
Estas deficiencias se asocian en general con elevado riesgo trombótico y la ausencia
com-pleta causa letalidad embrionaria (AT) o púrpura fulminans del recién nacido (PC o PS).
Estas características justifican que actualmente sean los defectos trombofílicos cuya identi-ficación, tanto en pacientes sintomáticos como familiares asintomáticos, tiene mayor utilidad clínica en la prevención del primer episodio trombótico mediante profilaxis en situaciones de riesgo4, y reducción de recurrencia por prolongación del tratamiento anticoagulante oral en pacientes con ETEV5 (Tabla 3).
Efecto de la tromboprofilaxis en situaciones de riesgo a portadores asintomáticos de deficiencia de anticoagulantes naturales sobre el desarrollo de un primer episodio trombótico
Trombofilia de riesgo Cociente
(IC 95%) p Utilidad clínica
ETEV no provocada Sin deficiencia Cualquier deficiencia Deficiencia AT Deficiencia PC Deficiencia PS 1,0 (referencia) 22,3 (2,9-172,7) 42,7 (5,2-350,7) 4,4 (0,3-71,7) 25,5 (2,9-221,3) 0,003 <0,001 0,29 0,003 La identificación de sujetos con deficiencia
de anticoagulantes y posterior tromboprofilaxis
en situaciones de riesgo reduce la ETEV provocada pero no afecta al riesgo de
ETEV espontánea ETEV provocada Sin deficiencia Cualquier deficiencia Deficiencia AT Deficiencia PC Deficiencia PS 1,0 (referencia) 2,8 (0,9-8,6) 2,5 (0,5-12,9) 3,6 (0,9-13,8) 2,0 (0,4-10,7) 0,08 0,28 0,06 0,40
Riesgo de primer episodio trombótico y recurrencia
Trombofilia Riesgo anual primer ETEV relativoRiesgo recurrenciaRiesgo de Utilidad clínica
Deficiencia anticoagulantes
(AT, PC o PS) 1,5-1,9% 15-19x
40% a 5 años 55% a 10 años
Prolongación del tratamiento anticoagulante para evitar
recurrencia
Polimorfismos protrombóticos
(FV Leiden, Protrombina G20210A)
0,3-0,5% 3-5x 25% a 10 años11% a 5 años Nula de forma aislada
AT: antitrombina; PC: proteína C; PS: proteína S; FV: factor V; ETEV: enfermedad tromboembólica venosa Adaptado de Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost. 2010 y Lijfering WM, et al. Blood. 2009.
TABLA 3.
a) Deficiencia de antitrombina
La AT es una serpina que actúa como excelente y eficaz inhibidor de las principales
se-rín-proteasas de la coagulación, especialmente a la trombina y al FXa, pero también al FVIIa,
FIXa, FXIa y FXIIa. Este proceso es significativamente potenciado en presencia de glicosami-noglicanos (Figura 1), lo que explica el mecanismo anticoagulante de las heparinas, tanto no fraccionada como de bajo peso molecular.
FIGURA 1.
ANTITROMBINA
Antitrombina
SERPINA con efecto anti-IIa, Xa, XIa, XIIa, otros Síntesis hepática (no dependiente de vitamina K)
Acción biológica potenciada por glicosaminoglicanos (heparinas) Primera trombofilia descrita: Egeberg 1965
A B C
A: Las moléculas de heparina se unen a la AT a través de una secuencia de 5 azúcares básicos (pen-tasacárido). B: Esta unión induce un cambio conformacional en la molécula de AT, que expone su centro activo. C: La AT activada se une y proteoliza de forma irreversible a la trombina (se precisa la formación de un complejo ternario AT-heparina-trombina) o al factor Xa (en este caso no se precisa la unión simultánea del FXa a la heparina).
El diagnóstico inicial de deficiencia de AT se lleva a cabo empleando pruebas funcionales, normalmente empleando métodos amidolíticos cromogénicos basados en la cuantificación de la actividad anti-FXa o anti-IIa (Tabla 4 y Figura 2).
En caso de alteración en la prueba funcional, se precisa continuar el estudio determinando los niveles antigénicos y la afinidad por heparina de la AT plasmática (normalmente
em-pleando inmunoelectroforesis cruzada en presencia de heparina).
En un tercer paso, el diagnóstico molecular es también interesante (más del 95% de los casos se resuelven secuenciando los 7 exones y regiones flanqueantes del gen codificante, SERPINC1), ya que aporta información relevante sobre el mecanismo responsable de la
deficiencia, con potencial valor pronóstico. Hasta la fecha se han descrito más de 250
altera-ciones genéticas diferentes en el gen SERPINC1 asociadas con deficiencia de AT.
TABLA 4.
CÓMO REALIZAR ESTUDIO DE TROMBOFILIA: AT
Tipo Deficiencia Cantidad de AT Actividad biológica Observaciones
I Disminuida Disminuida Tipo más frecuente
IIRS Normal Disminuida Anomalía sitio reactivo
IIHBS Normal Normal (en ausencia de heparina) Anomalía en el sitio de unión heparina-AT
IIPE Ligeramente Disminuidos Disminuida Disfunción proteica con baja concentración
1º SCREENING
Test funcional amidolítico (actividad anti-IIa o Xa) con exceso de trombina/FXa en presencia de heparina.
La trombina/FXa residual actúan sobre un sustrato cromogénico y es inversamente proporcional a la concentración de AT en la muestra
2º TIEMPO
Determinación antigénica (ELISA...)
Test funcional en ausencia de heparina e incubación prolongada (actividad progresiva)
3º TIEMPO
Estudio genético (gen SERPINC1: cromosoma 1, 7 exones, 13,5 kb)
En el diagnóstico inicial es a través de pruebas funcionales. Si estas pruebas resultan alteradas, se precisa continuar el estudio determinando los niveles antigénicos y la afinidad por heparina de la AT plasmática. En un tercer paso, se realizan pruebas moleculares para el diagnóstico, y tienen un potencial valor pronóstico.
NORMAL BAJA SÍ SÍ SÍ SÍ NO NO NO NO Actividad antitrombina ¿En tratamiento actual o reciente con heparina terapéutica? ¿Presencia de un IDT?
Si se empleó un test basado en trombina, repetir tras la suspensión del IDT
No evidencia de laboratorio de deficiencia de AT
Para confirmar la deficiencia, repetir con nueva muestra y considerar estudiar a
los familiares Repetir el test cuando el paciente no reciba dosis anticoagulantes de heparina durante al menos 1 semana
Repetir el test cuando estas condiciones no estén presentes. Si no es posible,
considerar estudiar a familiares de primer grado
Determinar AT antigénica
¿nivel antigénico bajo?
Deficiencia de AT tipo I (cuantitativa) Deficiencia de AT tipo II (cualitativa)
¿Existen datos sugestivos de deficiencia adquirida
de AT como trombosis reciente, cirugía, CID, hepatopatía, embarazo, proteinuria o tratamiento
con L-asparaginasa?
Adaptado de Khor B, et al. Am J Hematol 2010.
Algoritmo de diagnóstico de la deficiencia de AT que destaca la posible interferencia de fármacos en la técnica amidolítica, así como diversas situaciones clínicas que podrían condicionar una deficiencia adquirida de AT.
FIGURA 2.
La deficiencia de AT tipo I, cuantitativa, se asocia con elevado riesgo trombótico, mientras
que la deficiencia tipo II, cualitativa, presenta mayor heterogeneidad clínica. En las deficiencias tipo II se pueden diferenciar tres subgrupos:
- Defectos del sitio reactivo. Causadas por mutaciones que afectan directamente al centro reactivo de la molécula e interfieren o anulan la capacidad anticoagulante de la AT. Pre-sentan gran heterogeneidad clínica, desde muy moderados como la AT Cambridge II (Ala-384Ser) a muy severos como la AT London (del Arg393).
- Defectos del sitio de unión a heparina. Reducen la afinidad por heparina y, por tanto, la activación de la AT por glicosaminoglicanos. Generalmente son las que menor riesgo trom-bótico tienen.
- Defectos pleiotrópicos. La mutación genera variantes con afinidad por heparina y mecanis-mo inhibitorio afectados. Suelen ser graves desde un punto de vista clínico.